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【干货】乳腺癌的靶向治疗 ---FDA靶向药物+帕博西林临床试验

2017年03月03日

编译：默然

来源：肿瘤资讯

目前FDA批准的靶向治疗乳腺癌的药物有6种。按照上市先后分别为曲妥珠单抗（Trastuzumab，1998年，Roche），拉帕替尼（Lapatinib，2007年，GSK & Novartis），依维莫司（Everolimus，2009年，Novartis），帕妥珠单抗（Pertuzumab，2012年，Roche），Ado-trastuzumab emtansine（2013年，Roche），帕博西林（Palbociclib，2015年，Pfizer）。本文正文内容分两部分，第一部分总结了FDA批准的治疗乳腺癌的靶向药物，第二部分介绍帕博西林联合来曲唑治疗乳腺癌临床试验的结果。

FDA批准的乳腺癌靶向药物

曲妥珠单抗是一种HER2/neu受体拮抗剂。FDA批准的曲妥珠单抗（赫赛汀）的适应症为HER2过表达的乳腺癌。已获CFDA批准。

拉帕替尼是一种4-苯胺基喹唑啉类激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体（EGFR）和人类表皮生长因子受体2型（HER2）的细胞内酪氨酸激酶域。FDA批准的拉帕替尼（泰立沙）的适应症为HER2阳性的晚期或转移性乳腺癌（已接受过包括蒽环类、紫杉醇和曲妥珠单抗的治疗，联合卡培他滨治疗HER2过表达的进展性或转移性乳腺癌；既往接受过激素治疗，联合来曲唑治疗绝经后激素受体阳性的HER2过表达的转移性乳腺癌。已获CFDA批准。

依维莫司是mTOR（PI3K/Akt信号通路下游的一种丝氨酸/苏氨酸激酶）的抑制剂；可以抑制缺氧诱导因子（如HIF-1）的表达和降低VEGF的表达。由于TSC1、TSC2是mTORC1信号的调节器，故依维莫司对TSC1、TSC2的丢失或者灭活引起的下游信号激活有效。FDA批准的依维莫司的适应症为联合依西美坦治疗来曲唑或阿那曲唑治疗且失败的的晚期激素受体阳性、HER2阴性、绝经后女性的乳腺癌患者。已获CFDA批准。

帕妥珠单抗是一种抗HER2的人源化单克隆抗体，可特异性的与细胞表面的HER2受体的胞外区域二结合，抑制HER2与其他受体特别是ERBB3形成异源二聚体复合物，从而阻断下游信号的激活。FDA批准的帕妥珠单抗的适应症为HER2阳性的转移性乳腺癌，HER2阳性、局部晚期、炎性乳腺癌或早期乳腺癌。

Ado-trastuzumab emtansine是一种HER2靶向抗体和微血管抑制剂。FDA批准的Ado-trastuzumab emtansine的适应症为既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类单药或联合治疗的，HER2阳性转移性乳腺癌。且既往接受过针对转移性疾病的治疗，或者完成辅助治疗后6个月内疾病复发。

帕博西林是一种CDK4和CDK6的抑制剂。FDA批准的帕博西林的适应症为联合来曲唑作为初始内分泌治疗用于治疗雌激素（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的绝经后晚期乳腺癌患者，或联合氟维司群用于内分泌治疗进展后的后续治疗。

帕博西林临床试验结果

一项双盲的，随机化的III期临床试验（NCT01740427）评估了帕博西林和来曲唑治疗既往未接受过治疗的晚期乳腺癌的有效性和安全性。入组666例绝经后ER阳性，HER2阴性的女性乳腺癌患者分别进行帕博西林+来曲唑（444例）vs安慰剂+来曲唑（222例）。帕博西林+来曲唑组中位无进展生存期24.8月（95%CI,22.1-未知），安慰剂+来曲唑组中位无进展生存期14.5月（95% CI, 12.9 -17.1）(疾病进展或死亡的危害比为0.58; 95% CI, 0.46- 0.72; P<0.001)。最常见的3级或4级不良事件是嗜中性白血球减少症（帕博西林+来曲唑组66.4% vs安慰剂+来曲唑组1.4%）,白血球减少症（24.8% vs 0%），贫血症（5.4% vs 1.8%），疲倦（1.8% vs 0.5%），发热性中性粒细胞减少（1.8% vs 0%），因为不良事件而永久中止（9.7% vs 5.9%）。结果表明帕博西林+来曲唑相比于安慰剂+来曲唑治疗既往未接受过治疗的ER阳性，HER2阴性的绝经后的晚期乳腺癌，虽然有更高的骨髓性疾病发病率，但是患者能够获得更长的无进展生存期[1]。

一项针对日本人群的I期临床试验（NCT01684215）评估了帕博西林的有效性。试验的第一部分，评估了帕博西林单药治疗肿瘤，测定最大耐受剂量。每天分别给药100mg和125mg。4例患者疾病稳定（≥24周），其中1例直肠癌[100mg]，1例食管癌。试验的第二部分，评估了帕博西林联合来曲唑一线治疗绝经后HR阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌。两例患者有部分响应有部分响应（≥24周），2例疾病稳定（≥24周）。常见的不良事件是3或4级嗜中性白血球减少症（100mg帕博西林组vs 125mg帕博西林组vs帕博西林联合来曲唑组分别为83%/67% vs 67%/33% vs 100%/83%）。试验推荐125mg帕博西林联合来曲唑用药[2]。

一项随机的II期临床试验（NCT00721409）入组165例患者，84例进行帕博西林+来曲唑治疗，81例进行来曲唑治疗。帕博西林+来曲唑组中期随访29.6月[95% CI 27.9-36.0]，来曲唑组中期随访27.9月[25.5-31.1]。帕博西林+来曲唑组41例无进展生存事件，来曲唑组59例无进展生存事件。帕博西林+来曲唑组中位无进展生存期20.2月(13.8-27.5) (HR 0.488, 95% CI 0.319-0.748; 单方面 p=0.0004)，来曲唑组中位无进展生存期10.2月(95% CI 5.7-12.6)。入组的66例的队列1中，帕博西林+来曲唑组中位无进展生存期26.1月（11.2-未知）(HR 0.299, 0.156-0.572; 单方面p<0.0001)，来曲唑组中位无进展生存期5.7月（2.6-10.5）。入组99例的队列2中，帕博西林+来曲唑组中位无进展生存期18.1月（13.1-27.5）(HR 0.508, 0.303-0.853; 单方面p<0.0046)，来曲唑组中位无进展生存期11.1月（7.1-16.4）。帕博西林+来曲唑组的83例患者中45例（54%）发生3-4级嗜中性白血球减少症，来曲唑组的77例患者中11例（13%）发生3-4级嗜中性白血球减少症。帕博西林+来曲唑组11例患者（13%），来曲唑组2（2%）因为发生严重的不良事件而永久中止[3]。

一项评估帕博西林治疗Rb阳性的转移性乳腺癌的临床II期试验，入组37例患者，患者的激素受体84% (HR)(+)/Her2(-)，5% HR(+)/Her2(+)，11% HR(-)/Her2(-), 既往接收过平均两次的细胞毒性药物治疗。2例患者部分响应，5例患者疾病稳定（≥6月），临床获益率（部分响应+6个月疾病稳定）为19%，其中HR(+)的患者的临床获益率为21%，既往接受过≥2线激素治疗，HR(+)/Her2(-)的患者的临床获益率为29%。中位无进展生存期为3.7月 [95%CI, 1.9-5.1]，既往接受过内分泌治疗的HR(+)的患者无进展生存期比HR(-)患者显著延长（P=0.03）。3或4级不良事件包括嗜中性白血球减少症（51%），贫血症（5%），血小板减少症（22%）。24%的患者治疗中断，51%的患者剂量减少，所有的患者有血细胞减少症状。帕博西林单药可用于内分泌治疗失败，HR(+)，Rb阳性的乳腺癌。血细胞减少症很容易的通过降低剂量来解决[4]。

小结

最近两年，乳腺癌的治疗虽然取得很多突破，但是乳腺癌的发病率逐年上升，需要更多的靶向药物，帕博西林为乳腺癌的治疗带来新的希望。帕博西林联合来曲唑相治疗既往未接受过治疗的ER阳性，HER2阴性的绝经后的晚期乳腺癌患者能够获得更长的生存期。帕博西林单药可用于内分泌治疗失败，HR(+)，Rb阳性的乳腺癌。希望越来越多治疗乳腺癌的靶向药物上市，为晚期乳腺癌患者的治疗带来希望。

责任编辑：肿瘤资讯—宋小编

参考文献

1. Finn R S, Martin M, Rugo H S, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(20): 1925-1936.

2.Tamura K, Mukai H, Naito Y, et al. Phase I study of palbociclib, a cyclin‐dependent kinase 4/6 inhibitor, in Japanese patients[J]. Cancer science, 2016, 107(6): 755-763.

3.Finn R S, Crown J P, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study[J]. The lancet oncology, 2015, 16(1): 25-35.

4. DeMichele A, Clark A S, Tan K S, et al. CDK 4/6 inhibitor palbociclib (PD0332991) in Rb+ advanced breast cancer: phase II activity, safety, and predictive biomarker assessment[J]. Clinical Cancer Research, 2015, 21(5): 995-1001.