来源：华人放疗协作组CRTOG
摘要
这些指南适用于NSCLC患者同步放化疗或单独放疗过程中放疗靶区勾画的常规临床实践，这需要应用FDG，配备适合放疗计划的标准PET成像设备，并能直接进行患者放疗定位。这些建议用于PET及CT图像的解读，并用于使用具有或不具有呼吸运动补偿计划CT的肿瘤勾画。
18氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层摄影（PET）被建议作为一项有用的工具帮助精确分期及治疗计划制定。在肺癌分期方面PET优于CT。目前PET被建议用于拟行根治NSCLC患者的基线分期评价。PET/CT联合图像较PET单独分期更为精确。目前PET/CT图像是获取以基线分期及放疗计划制定为目的FDG-PET图像的标准方法。相关研究发现FDG-PET的应用对选择适合给予治愈性治疗或根治放疗的患者具有重要影响。PET图像用于NSCLC放疗计划制定过程中靶区勾画显著降低了观察者内部变异。并且专门用于患者放疗计划制定的PET/CT扫描较放疗前的分期PET/CT进一步降低了观察者内部变异。许多技术被用于收集PET和CT的信息以产生放疗计划靶区。大多数临床研究使用一种图像解读技术，而其它研究应用自动分割技术指导相关靶区勾画或形成靶区。一篇以前的国际原子能机构文章就PET/CT图像在一系列肿瘤放疗计划中的应用及作用提供了指导。
方法
一项关于PET/CT用于放疗计划的国际原子能机构专家会议于2013年7月在维也纳召开，该会议决定更新以前IAEA的报告以提供清晰的应用PET/CT勾画靶区的指导，特别是在肺癌的应用并利用上次报告以来重要的研究成果。这次报告完全集中于FDG-PET/CT在NSCLC放疗计划中确定靶区的应用，目的是鉴于新出现的证据及共识意见更新以前的指导。
为确保涵盖相关文献，以下搜索方案被采纳。“positron emission tomography”、“ Non-Small Cell Lung Cancer”、 “target volume delineation”和“ Radiotherapy”以及它们的派生词用来搜索PubMed。所有关于PET/CT在NSCLC放疗靶区勾画中的研究以及与该综述相关的文献均被纳入综述的准备资料。对文献发表的语言及年限未作限制。
PET为基础的NSCLC放疗靶区勾画背景
1974年第一台人体PET扫描设备安装完成，但是直到最近16年临床研究才开始关注FDG-PET对NSCLC靶区勾画的影响。一些影像研究明确显示PET/CT在识别纵隔转移淋巴结方面较CT更加具有优势。PET为基础的靶区勾画改善了真正纵隔转移淋巴结的勾画。一项最早的研究显示PET能够帮助区分肺不张患者的塌陷肺组织与肿瘤。虽然由于处理伪影及相关的困难没有进行直接的影像与病理对比研究，但是这一方法已被广泛接受并临床应用。许多研究检测了FDG-PET/CT为基础的靶区勾画对观察者内部变异或“金标准”的影响。除了在分期方面的影响，FDG-PET/CT极大地降低了不受欢迎的观察者内部变异影响。另外，PET/CT为基础的靶区勾画比较非PET勾画获得了平均体积更小的靶区，因此降低了正常组织的受照剂量。这或许为剂量提升提供了一种可能。
为靶区勾画进行PET/CT扫描
目前为基线分期而获取的FDG-PET/CT影像是拟行根治性治疗NSCLC患者的“标准处理”。因此任何考虑根治性放疗的患者需要进行PET/CT检查以便分期。由于PET/CT多数情况下以其基础形式应用于临床，并未进行调整以适应放疗计划，分期PET/CT图像可能通过读片与放疗计划CT建立联系以便确保病变范围包括在靶区内。通过融合两组图像集能够改善分期PET/CT与放疗计划CT关联的准确性。然而大多数分期PET/CT扫描在曲面床上进行，可能保持患者双上肢置于体侧，而放疗计划CT图像通常在平面床上获取并且患者上肢置于头部上方。两种扫描体位的不同使这些图像集解剖配准变得困难，导致图像判读问题及靶区勾画的不准确。因此这些图像不适合在一个计划系统中进行配准勾画靶区。变形配准被用于解决获取不同图像集过程中由患者体位不同造成的差异。然而，PET与CT获取图像技术的差异使精确配准变得困难，并且PET图像变形将损害其在呼吸运动状态下获取的能较好代表平均肿瘤位置图像的内在优势。变形配准用于诊断PET/CT与放疗计划CT的配准尚未得到一致证实，目前并不建议变形配准用于二者图像融合。总之，还没有确证的策略用于诊断PET/CT与放疗计划CT可靠的图像融合。
从技术角度出发最佳选择是为放疗计划进行专门的PET/CT扫描。这或许可以在患者已进行分期PET/CT扫描并确定适合行根治性放疗后进行。这一方式需要进行两次单独的PET扫描，优势在于排除了任何分期或患者筛选的问题。然而这一方式花费是高昂的，因此考虑到经济或后勤限制，这种方式在所有健康关怀系统中或许是不可能实现的。另一种可靠方式是在放疗体位进行单次PET/CT扫描，扫描结果能够同时用于分期和靶区勾画。这种方式避免了高额花费、高辐射剂量以及因重复扫描导致的治疗推迟。这需要严格按照放疗计划步骤对潜在实施根治性放疗的患者进行PET/CT扫描，尽管许多患者在读取PET图像后被分类为IV期患者。必须尽量缩短影像获取与靶区勾画及放疗计划实施的时间间隔。一些研究分析了不同时间点PET/CT扫描对分期准确性及放疗射野大小的影响。所有研究均显示随PET/CT扫描后时间的延长其分期准确性降低，并且有些患者可能在治疗时疾病已经进展，这将对他们的长期生存产生影响。如果基于以前的不能包括整个肿瘤及所有转移淋巴结区域的PET/CT图像确定放疗靶区，治疗延后较长时间可能导致靶区遗漏。为避免这一问题，建议PET/CT扫描后4周内开始放疗。
不管采用何种方式，PET/CT设备需要装配平面扫描床、放疗患者定位设备并且CT组件需进行校准以稳定地用于放疗计划及放疗剂量计算。当PET/CT影像用于靶区勾画时，需要对这一过程的每一步进行质量保证检测，以确保整个过程已经过验证。这包括患者准备、扫描采集、采集图像分析、PET/CT扫描的CT和PET图像配准、图像传输至放疗计划系统以及PET/CT图像在计划计算机最后的显示。
PET/CT为基础的视图靶区勾画指导
这一整合程序包括影像解读、患者分期、治疗选择以及多学科专家在不同方面对靶区的定义。如果PET用于靶区勾画，建议一名放射肿瘤学家及一名核医学医师或PET放射学家参与靶区勾画。在任何讨论基于PET的靶区勾画过程中，重点关注核医学医师或PET放射学家对图像解读的意见以及放射肿瘤学家所有关于临床因素解读的意见。这也就意味着不建议使用未经改进的基于PET图像的靶区自动勾画方法，最终的勾画评估应该基于对图像的人工视图解读。为保证充分且可重复的解读PET图像用于放疗计划，这一过程需要标准化。列举如下原则规范使用NSCLC患者PET/CT图像进行视图靶区勾画。
应用PET和CT进行靶区勾画的一般方法
靶区定义为所有可识别的肿瘤位置(包括原发肿瘤及转移淋巴结)，以此勾画大体肿瘤区（GTV），首先勾画原发肿瘤，之后是转移淋巴结。依据这一策略此GTV可能包括所有肿瘤位置的全部移动轨迹从而生成呼吸扩展GTV(respiration expanded GTV ，reGTV)。这一靶区类似呼吸相关GTV，包括肿瘤在所有时间的运动轨迹，并且适当外扩能够形成CTV和PTV的基础部分。PET和CT图像联合信息如何帮助GTV或reGTV的生成依赖于两种可获取图像集的特征，以下是相关说明。
如果PET/CT扫描不能在放疗计划体位获取
如果用于解读的PET/CT没有在治疗计划体位获取，仅仅与3D放疗计划CT进行视图比较，那么PET仅能用于确定哪些组织包含肿瘤。应该应用放疗计划CT进行GTV及淋巴结边缘的勾画，放射肿瘤学家应该与核医学医师一块工作以便确定哪些组织包含肿瘤并且需要包括在GTV范围内。
如果PET/CT扫描在放疗计划体位获取，但是没有呼吸补偿
用于放疗计划的标准CT在自由呼吸状态下获取，没有特殊策略对呼吸运动进行补偿，导致肿瘤位置的变形及异位。在一些情况下，一种呼吸运动的常规抑制措施是应用透视或慢速CT，但是这些措施被认为不能满足放疗计划程序的需要。既然PET是在自由呼吸状态下获取的，由于呼吸运动的影响图像变得模糊，因此PET图像为肿瘤形状及肿瘤位点的平均位置提供了好的印记。因此在大多数常规放疗计划方案中，如果3DCT与3DPET扫描图像被获取，建议勾画reGTV。在这种情况下，应该应用PET勾画肿瘤，以指导reGTV的位置和边界。如果可疑病变位于PET为基础的靶区之外，例如在CT图像上或基于阳性活检定位一类的临床信息确定的可疑病变，这些区域应该被包括在reGTV之内。当CTV被加到reGTV上，ITV便产生了。由于PET具有较差的4-8mm分辨率，需要注意3D PET/CT或许不能完全确定活动度较大肿瘤及低FDG摄取值肿瘤的ITV。因此，缺少4D CT时，使用PET确定reGTV的方法在这些情况下需要谨慎应用。为了补偿在这些情况下对运动范围的低估，应该在上下方向上增加CTV到PTV的外扩范围。
总之，肿瘤靶区勾画是一项多学科参与的过程。核医学医师应该在勾画GTV或reGTV过程中向放射肿瘤学家提供来自PET图像的肿瘤位点位置及形状的信息。放射肿瘤学家应该使用他/她的专业知识发现PET为基础靶区外的可疑组织并把它包括在GTV或reGTV内。
如果PET/CT扫描在放疗计划体位获取并进行了呼吸补偿
如果治疗计划CT应用足够的呼吸补偿措施，例如4D CT，CT图像能够提供可靠的肿瘤形状及位置信息，除非肿瘤与非肿瘤组织间无明显差异，例如肺不张或阻塞性肺炎。如果进行4D CT扫描，GTV应该基于4D CT勾画，如果情况允许应以PET区分肿瘤与非肿瘤组织并调整GTV范围。需要强调的是如果放疗计划3D PET/CT与放疗计划4DCT进行融合，其局限性是明显的。在此情况下，PET/CT图像应该通过严格的不受呼吸影响的骨性解剖（例如脊柱）配准与平均密度投影扫描序列进行融合。建议此种方式不应常规用于门控治疗。
PET/CT靶区勾画的特别指导
原发肿瘤及任何转移淋巴结的FDG摄取值可能需要设置单独的“窗/位”进行计算。标准化这些设置是重要的，因为窗/位设置的变化将导致PET图像显示的肿瘤大小明显不同。另外，患者的生物因素可能明显不同，例如FDG的肾脏清除，这将导致不可预测的背景活性，以至影响区别生理性与肿瘤性FDG摄取的读片及定量策略。没有明确定量方式用于所有患者PET勾画获取理想的靶区。然而，勾画方法可在一定程度上通过标定窗/位设置标准化，例如：
依据患者生理特征标准化读片信号强度（例如，总是以核医学医师或PET医师熟悉的肝脏、血管或其它正常组织的某一信号亮度作为背景生理摄取开始）。
使用简单的线性灰阶（例如黑白）读取单独的PET图像。对于PET/CT融合图像使用一种或至多两种颜色的线性灰阶（例如，黑红黄）。避免应用彩色灰阶以免错误勾画。
与上述类似，CT图像的窗/位设置将影响肿瘤的勾画过程。依据肿瘤的位置不同，合适的CT窗应该被选择。例如：如果肿瘤被肺组织包绕，应该使用肺窗设置。
对于淋巴结的勾画以及如果肿瘤侵犯了胸壁或者纵隔，应该使用软组织窗设置。
在勾画reGTV时核医学医师应该帮助放射肿瘤学家选择标准的窗/位设置。PET图像窗/位设置的变化将导致显示肿瘤大小的差异，从而造成靶区的改变。
标准化融合PET/CT图像的勾画程序
当基于两种图像设置进行靶区勾画时，两种图像之间的差异可能导致勾画靶区的不确定。重要的是承认这些问题的存在并标准化解决方法，以避免观察者间变异及可能的靶区丢失。一个重要的问题是是否靶区能够包括PET显示为肿瘤而CT显示为正常组织的区域。当基于PET勾画reGTV时（例如使用3D CT），所有肿瘤位置应该通过其所有运动轨迹上的FDG热点信号进行确定，这可能包括在非呼吸相关CT上实际未出现肿瘤的区域。然而当基于CT勾画GTV时（例如使用4D CT），原发肿瘤应该主要通过CT上发现的肿瘤确定，因此并未包括空气。不过，考虑PET扫描可能出现 “基线移动”，例如肿瘤基线位置的改变，在完美骨性结构配准的情况下，PET信号与4D CT之间明显偏差产生的ITV不应被忽略，或许应该用于进一步扩展ITV。
另一个常见的问题是肿瘤与邻近组织间的差异。在肿瘤与密度相似结构紧邻的区域，如果CT图像无法区分肿瘤边界（例如存在胸腔外侵犯），reGTV应该通过FDG热点区域确定。当PET图像FDG摄取无法通过肿瘤解释时（例如心脏或活动性感染的生理性摄取），reGTV应该通过CT图像确定。
淋巴结GTV及reGTV的勾画能够参照原发肿瘤的勾画方法完成。另外一个问题是如何确定需要包括在靶区内的淋巴结。病理性淋巴结定义为核医学医师或PET放射学家确认的FDG-PET识别的淋巴结。在CT上表现为增大的非FDG热性（阴性）淋巴结具有较低可能性包含肉眼可见肿瘤，在一些情况下并不需要包括在GTV内。基于通过支气管镜检查、纵隔镜检查、超声内镜取样（EUS）以及支气管超声取样（EBUS）获取的信息，PET阴性结节可能被包括在最终的GTV区域内。任何活检证实的转移淋巴结应该包括在GTV内。最近，术前纵隔淋巴结分期指南的更新已发布，建议细针穿刺的EBUS/ EUS作为首选。如果EBUS/EUS结果是阴性并且仍然不能确定纵隔淋巴结是否受侵，视频辅助的纵隔镜检查较纵隔镜检查是更好的进一步分期程序。需要注意的是CT上发现>16mm的淋巴结而PET显示阴性，在开胸术之前应进行纵隔镜检查。内镜与手术联合是最为精确的分期方式。另外，临床分析可能促进可疑淋巴结的确定，例如小的FDG阴性淋巴结直接与肿瘤相邻或者位于其它已确认的病理结节之间或者通过一段时期的多次CT（低剂量）扫描确定进展（肿瘤生长）。
PET/CT图像的自动勾画方法
像之前讨论的错误以及靶区丢失的一个原因是肿瘤学家靶区勾画的准确度。考虑到PET图像特征，许多研究使用自动勾画确定肿瘤边界。虽然自动勾画可以提供一致性的靶区，但是处理像心脏一样具有高SUV摄取值并毗邻肿瘤的正常组织具有困难。哪种方法获取的靶区最为接近肿瘤位置尚无统一意见，而且肿瘤边界与病理相关性确认是困难的。另一个基于自动勾画的PET方面的困难是由于非肿瘤活性因素导致的SUV值的变异，例如患者生物学因素及技术因素。当勾画reGTV包括肿瘤所有位置的全部移动轨迹，自动勾画的价值尚无任何支持证据。另外PET扫描获取的信息是CT扫描信息的补充，来自两种信息的使用可能带来更加成功的自动勾画。PET为基础的自动勾画作为PET为基础靶区勾画的开始是有用的，值得进一步研究，特别是在4D PET/CT图像时代。目前IAEA专家组建议仍是，除临床试验外，使用PET勾画的靶区应通过单独读片勾画的方式完成或者应该在任何自动靶区勾画后视图编辑完成。
使用PET确定活动肺肿瘤reGTV
由于PET图像获取在每一床位需要几分钟时间，这提示PET能够确定某一肺肿瘤的整个运动轨迹。确定为肉眼可见浸润（macroscopic disease extension ，MDE)低风险的肿瘤较高风险肿瘤具有更低的概率在GTV周围浸润。虽然PET和CT两者精确地显示低风险肿瘤的CTV(轨迹)，但是低估了高风险肿瘤的MDE。当合适边界加到某一肺肿瘤以包括肉眼可见浸润区域，这一靶区称为内靶区（ITV）。根据ICRU62号报告，ITV定义为内边界加上CTV扩展。显像研究已经显示PET靶区可能包括某一活动肺肿瘤所有的呼吸运动（reGTV）。因此在缺乏其它呼吸运动补偿措施时（例如呼吸门控或实时追踪），PET为基础的靶区可以用作近似的PET为基础的ITV，命名为呼吸扩展GTV（reGTV）。不幸的是使用3D PET/CT影像进行的临床研究还没有得出一致结论：对于小肿瘤基于PET的ITV与基于4DCT的完全一致。最近一项使用4D PET/CT进行的研究显示基于4D PET的ITV与4D CT获取的ITV高度近似。使用4D PET/CT图像可能更好地量化在长期放疗过程中肿瘤的位移，但是需进一步研究及临床确证。
4D PET/CT成像
4D PET/CT成像过程中，使用呼吸追踪系统4D CT和4D PET被回顾性地二分类为许多与呼吸周期相关的呼吸时像。4D PET的每一时像与4D CT的呼吸时像做衰减校正。4D PET/CT可能会减少一些在自由呼吸运动状态下进行PET/CT扫描的误差。一种相关因素是肿瘤运动。在3D PET/CT成像过程中，CT内容通过快速CT获取，快速CT可能在极端状态下的ITV捕获某一活动肺肿瘤或造成伪影，而PET扫描需要几分钟时间。因此某一像素的SUV是扫描时间内的SUV平均值。此外，整合的PET/CT图像是基于CT数据进行的衰减校正，并且如上述这可能歪曲某一给定像素位点的平均密度。因此，实际上对于活动的肺肿瘤，PET成像更类似于4D成像而CT成像更类似于3D成像技术。许多研究已经显示3D PET/CT与4D PET/CT之间相当大的SUV值差异。使用4D PET/CT可能为活动的肺肿瘤提供更加精确的SUV定量并且对自动勾画已经产生影响，自动勾画可能产生PET为基础靶区勾画的新方法。
基于PET完成的GTV外扩生成CTV和PTV
这些指南重点标准GTV或reGTV的勾画。接下来这些靶区需要外扩生成CTV和PTV。CTV的外扩基于病理肿瘤特征完成，因此并不依赖影像技术或GTV勾画策略。临床应用的GTV到CTV的外扩通常为5-8mm。PTV外扩范围通过考虑所有系统误差、所有随机误差以及治疗射线半影宽度并经概率方法计算获取。如果呼吸运动这样的患者特征未被整合在GTV定义中，PTV外扩可能也包括这些特征。当PET为基础的reGTV已经生成，一个更加基本的方法可能被使用，PTV的外扩被单独用于弥补设备误差（例如在所有方向外扩1cm）。当基于4D CT的某一GTV已经生成，PTV外扩主要基于CT特征及其他系统误差完成（例如来自影像融合及靶区勾画的误差），所有这些系统误差能够在van Herk公式予以考虑。
PET联合MR成像
当展望未来时，令人感兴趣的是追寻融合成像系统的新进展，这一系统使得融合PET与（功能）MR信息成为可能。在功能MR与PET信息融合的背景下，功能癌症成像新的可能正在出现。然而，首先进行的一些研究之一报道当PET/MR与PET/CT进行比较时，二者在诊断表现上并无显著差异。有趣的是最近的一项研究显示PET/MR成像可能在淋巴结发现方面有优势。还没有关于PET/MR用于靶区勾画的研究出现，但是进一步的研究值得期待。
结论
IAEA专家组仍然建议：合理时间内且技术上有保障的PET/CT成像是肺癌放疗计划过程中一项必要的内容。在此提供了有关PET/CT图像解读用于靶区勾画的特别指导。进一步在4D PET/CT成像及自动靶区勾画领域进行深入研究也是专家组的共识。
翻译自:
RadiotherOncol. 2015 Jul;116(1):27-34. PET/CT imaging for target volume delineation incurative intent radiotherapy of non-small cell lung cancer: IAEA consensus report2014.Konert T, Vogel W, Mac Manus MP, Nestle U, Belderbos J, GrégoireV,Thorwarth D, Fidarova E, Paez D, Chiti A, Hanna GG.
苏公网安备32059002004080号
