整理：Dr Kang
来源：肿瘤资讯
邵志敏教授 早期乳腺癌临床实践研究
把近一年来的临床试验和可能改变我们的临床实践做一下简单的介绍，主要介绍早期乳腺癌的临床试验研究，对我们今后的临床实践可能起到一些改变的作用。针对于早期乳腺癌，无外乎两个方面，一个是局部的治疗，一个是全身的治疗。针对于局部治疗，我们这两天讨论了很多，包括保乳手术，包括前哨淋巴结的临床应用、区域淋巴结的放疗。针对于全身的治疗包括三个不同病理亚型的辅助治疗。
早期乳腺癌的保乳治疗从全球范围来说是一个趋势，西方国家从上世纪70到80年代达到高峰，到现在越来越低。而我们国内由于早期乳腺癌发现率不高，目前保乳率似乎会高一点，可能与之相关。而目前的国际趋势是：对于保乳术后局部复发率高，以及BRCC1、BRCC2研究的不断深入，导致了全球范围内保乳的手术越来越低。在过去的一年中，针对于保乳治疗最有影响力的是在圣安东尼会议上荷兰的一项回顾性研究。该研究的纳入17000多例患者，主要是T1、T2和N0、N1的早期乳腺癌，保乳率很高，达到58%。研究发现保乳疗效至少不差于全乳切除，而在某些特定的人群中比如T1期的患者保乳手术效果可能更好，生存期有着显著的差异，患者长期存活。这个研究结果也对我们既往的认识带来了冲击。面对这样一个结果大家都有疑问，为什么，但是研究团队没能给出相应的解释。但是，给我们的提示是：对于T1期的早期乳腺癌，我们可以去做保乳手术。另外一个问题就是保乳手术切缘限定的问题，切得过多影响乳腺外形，切得过少可能存在局部复发。目前的观念是强调对于保乳手术的切缘要按照肿瘤的切缘方法来界定，也就是进行肿瘤六个面的染色，才能保证切缘的准确性。对于浸润性乳腺癌来说，超过1mm的切缘我们认为是足够的，切缘阳性有着较高的复发率，比较1mm、2mm、与5mm三者之间无明显的差距。对于浸润性癌我们只要达到切缘阴性就可以。但是切缘的阳性与阴性对于病理科的技术要求还是很高的，据我了解，目前病理学协会尚缺乏相关的染色标准的推广。而对于DCIS大多数认可2mm这样一个标准。切缘阴性至少可以减少局部复发和再手术的发生。这样就引进了”Onco-Biopsy Surgery”这样的一个概念，在我们乳腺外科也是越来越多的。以上是保乳手术方面的进展。
在前哨淋巴结研究方面，目前讲的最多的还是Z0011试验，对于腋窝淋巴结阴性，前哨淋巴结转移阳性的早期乳腺癌患者，做与不做腋窝淋巴结清扫，其总生存、无病生存和局部复发率无显著差异，所以就指导我们在特定的前哨淋巴结阳性病人在做保乳手术时不需要再做腋窝淋巴结清扫。因此，对我们现在的临床实践有着较大的影响。
在局部放疗方面，可以认定为特定人群的加法。本次大会于金明院士以及刘晓丽教授已经对乳腺癌放疗做了详细的介绍。针对于全乳手术切除后的放疗适应症包括两个方面，第一个是T1、T2，N1的全乳手术后患者；第二个是T1、T2未做腋窝淋巴结清扫切前哨淋巴结阳性的患者；第三个患者是新辅助化疗后临床I-II期的也是作为推荐。这些概念对我们现有临床实践的知道是很有意义的。
第二个大问题是全身治疗方面。我们把乳腺癌按照激素受体分型分为三型，Her-2阳性、Luminal型和三阴性三类。在过去的1年中，在辅助方面分型的意义显得更为重要，在某种程度上可能超过了我们的肿瘤分期。目前主要的临床试验集中在Her-2阳性的患者，很多情况下可能不需要去应用蒽环类药物化疗。BCRIG006试验发表了更长时间的随访结果，疗效方面显示TCH方案与AC-TH相似，但是在心脏毒性方面TCH存在明显的优势，结果显示，在Her-2阳性的某些特定人群特别是有心脏疾患的病人，TCH完全是可以采用的方案。对于Her-2阳性患者我们看到最多的是双方向的临床研究，包括帕妥珠单抗、TDM1、拉帕替尼等都有较多应用。我们也能看到在一些新辅助的临床试验研究方面，双盲的研究设计提高了pCR率，将近16%。特别值得指出的是，HR阴性而Her-2阳性的人群获益率更高。在另外一项TDM1的药物临床研究中，它主要是采用双盲的方法研究显示pCR率更高，同样显示出HR阴性而Her-2阳性的人群获益率更高的结论。在一项联合拉帕替尼的临床研究中同样显示，联合用药提高了pCR率。因此，目前对于Her-2阳性的人群联合双盲方法的应用在新辅助和辅助治疗研究方面也是越来越多。而在三阴性乳腺癌治疗主要是蒽环联合其他或者序贯治疗，这是目前的标准方案。近一年来还没有好的靶向药物相关数据。目前在新辅助治疗当中的进展是铂类药物可以提高患者的pCR率，提高和改善预后，算是老药新用。这两天三阴性乳腺癌治疗的信息有很多，主要的进展是在三阴性的乳腺癌当中新辅助治疗应用卡铂可以提高患者的疗效。目前针对于三阴性乳腺癌我们做了一些试验设计，并在前天下午开了一些启动会，希望通过我们大家的共同努力来为三阴性乳腺癌的临床实践做一些开创新的工作。在这三类分型中，概念发生一些变化的是Luminal型。对于Luminal型化疗显得并没有那么重要。在一项EBCG的临床试验中主要选择绝经前T3淋巴结转移的患者，未进行Luminal A和Luminal B的区分。100多例Luminal A型患者化疗并没能改善患者的预后，反而在非Luminal A型患者得到了预后的改善。这个临床试验研究就给我们提示了对于Luminal A型患者内分泌治疗比化疗更为重要。最近1年的临床试验都试图在解决淋巴结阴性、受体阳性，绝经后的乳腺癌患者的通过基因检测的方法来判断中危患者化疗是否应用的问题，但目前没有相关数据报告，我们也在等待相关的研究结论来指导临床实践。对于高危复发的患者毫无疑问需要进行化疗，低危复发患者则需要内分泌治疗即可，而对于中危复发的人群化疗的作用目前仍不十分清楚，对于改善预后的价值并不是很大。
总结一下：
保乳手术要安全有效，追求外形；低危的患者保乳手术前哨淋巴结阳性无需要补充腋窝淋巴结清扫，高危的需要放疗。在全身治疗方面，某些特定的人群如Her-2阳性的铂类在这1年起到了很重要的治疗作用。而对于Luminal型乳腺癌我们可能更注重于分子分型和基因检测，化疗可能并未起到很重要的作用。
江泽飞教授 晚期乳腺癌的临床实践研究
我将简单介绍一下临床实践是怎么改变我们晚期乳腺癌的治疗。其实我们目前还是在分类的个体化医疗时代。目前，针对于三个不同分类的乳腺癌的治疗也是有很大的变化。我将用三个典型病例来分享激素受体阳性，Her-2阳性以及三阴性目前治疗的进度，目前存在的困境以及未来的出路。
第一个是一位年轻的肿瘤大高危患者，术后接受了放疗、辅助化疗以及内分泌治疗，出现了孤立的肝转移病灶接受了转移瘤的手术治疗。随后就涉及了这位复发病人的后续治疗问题。我们也都听到过对于这种远处寡转移病人的治疗的讨论和争议。似乎对于远处寡转移的局部切除或许能够帮我们纠正一个很大的问题。该患者来诊时Her-2结果为4+，在当时时代局限性的限制我们不清楚4+是算阳性还是阴性，通过重新的会诊，我们发现患者的Her-2是阴性的，ER、PR是阳性的，给予内分泌治疗。目前芳香化酶抑制剂已经奠定了它的地位，从晚期二线、到晚期一线再到辅助治疗，而对于绝经后的患者临床研究已经做了很多年，确定了芳香化酶抑制剂的标准地位。那么面对更多年轻患者，我们是否可以把绝经后的药物通过有效的卵巢抑制把它用年轻患者身上，也就是卵巢抑制联合芳香化酶抑制剂，在2002年就有一些小样本的临床探索。因此我们给病人推荐的是戈舍瑞林加阿那曲唑。该年轻患者在肝转移之后获益 了5年时间。复发以后我想对于这样一些长期接受治疗，相对比较温和、肝脏病灶切除的患者是否可以再接受内分泌治疗，随后我们给予患者戈舍瑞林加依西美坦3年，戈舍瑞林联合来曲唑1年。当我们更多在讨论早期乳腺癌患者是Luminal A还是Luminal B 时，对于这个晚期患者我更相信激素受体依赖型这样的概念，因为该患者已经有了5年的获益。再复发以后，三苯氧胺已经使用过，显然进入了我们所说的后AI的时代。那么对于AI治疗失败的患者，近期的临床研究，尤其是近1年来，在Confirm临床研究中，显示了后AI时代氟维司群500mg的治疗优势。在China Confirm研究中，不仅仅只是Confirm试验，他更多的纳入了AI失败的患者，结果显示500mg氟维司群能够产生6个月的无进展生存。所以，在我觉得China Confirm试验的另外一个价值在于AI治疗失败的患者，体现了氟维司群应有的地位。另外的一个治疗选项是甾体类药物治疗失败以后，非甾体类药物联合依维莫司治疗也证明了临床疗效。所以回到该患者，内分泌治疗失败以后，选择了氟维司群250mg的剂量，后来考虑到依维莫司的联合效应，也采取了与依维莫司联合，后来是采用卵巢切除联合氟维司群。在本患者的临床治疗中也用过短暂的化疗，但是回顾患者的病史，在发生肝转移以后，患者采用内分泌治疗生存至今，获益超过10年，而化疗则不到三年。这充分显示了某些特定的寡病灶可以切除，否则会误认为患者是Her-2阳性。而且从她的治疗过程中我们也可以看到在发生肝转移能长期存活，在我认为，内分泌依赖性这个概念要优于Luminal分型。在AI成为主要治疗手段时肯定会面对耐药的问题，在我们觉得我们应该更多的去关注预测和克服耐药的问题，而不是等待和考虑逆转耐药。我想”AI+”的时代已经到来，我们也期待更多的合作。AI在绝经前的患者可以加戈舍瑞林，现在我们正在进行的LOOK研究就是针对三苯氧胺失败的患者，在戈舍瑞林的抑制下，对照氟维司群和阿那曲唑，目前入组较好，我们也感谢各位的参与，我们也期待有一个更好的收尾。另外就是AI+时代，我们可以加m-TOR抑制剂，也可以加表观遗传方面的新药。当然我们更期待是CDK4/6，现在已经完成了入组的项目并开启了新的临床试验，我们也期待能够有更多的患者入组。我们也更希望这类产品能够更多的进入临床，来改变我们的实践。未来有可能治疗就会改为一线来曲唑+parp抑制剂、依西美坦加依维莫司、氟维司群加parp抑制剂时，我想正如早上胡夕春教授所讲到的原发和继发耐药是否也不一样，当然，我们也希望在未来看到化学药物与内分泌药物这种真正的联合，那么内分泌单药治疗时代可能就会慢慢过去。
第二个类别的患者是Her-2阳性，对于该类患者我们真的要感谢Slim教授早期在Science上发表的文章，认为Her-2的表达影响预后。如果仅仅是发表预后相关的文章，如果没有药物的研究，曲妥珠单抗联合化疗对比化疗的研究，我想我们今天不可能在这里将未来Her-2阳性患者的研究设计。在完成了曲妥珠单抗联合紫杉类药物研究的情况下，随后又有一些列的研究，甚至已经有了像曲妥珠单抗联合parp抑制剂加上紫杉类优于曲妥珠单抗联合紫杉类这样一个双靶向的药物临床研究。我想以后对于Her-2阳性的病人的一线治疗已经到了像加不同的两个化疗、加两个靶向治疗、加内分泌治疗这样一个方式。大家需要注意的是，这样的临床研究往往是出于新药研发的目的，所以选取的都是一线的治疗方法。
下面的病例也是一个年轻的肿瘤大的高危患者，该患者术后进行了积极、甚至过于积极的、凌乱的辅助治疗后病情复发。我们知道，在蒽环类治疗失败的患者我们可以选择曲妥珠单抗联合紫杉类药物，但紫杉类药物失败的患者我们是否还一定要紫杉类联合曲妥珠单抗时，我想我们可以考虑长春瑞滨和卡培他滨这类药物。也就是说，在靶向药物背景的情况下，化疗可以做出适当的调整。我们自己的团队也看到紫杉类和曲妥珠单抗治疗后的患者或曲妥珠单抗未治疗过的患者。长春瑞滨对比卡培他滨，如果单看有效率的话，长春瑞滨会更高。所以我们给该患者NH方案治疗，缓解后再进展。考虑到既往Her-2阳性，继续给予卵巢抑制加AI。这样曲妥珠单抗治疗失败的患者我们的策略是保留曲妥珠单抗，换用其他细胞毒类药物，也可以拉帕替尼联合卡培他滨，但是两者没有更好的对比研究。我们自己的团队进行了这样的对比，发现对于曲妥珠单抗耐药的患者其实换药治疗会更好。该患者来院以后接受了拉帕替尼联合卡培他滨获得了完全缓解，维持4年。再次进展以后，可喜的事情是我们迎来了PD-L1，因为PD-L1在II期的临床研究中它的治疗效果优于拉帕替尼联合卡培他滨，所以该患者接受了PD-L1的治疗13周期。所以，目前在国际和欧美国家的指南中，如果写到Her-2阳性的患者一线治疗曲妥珠单抗加紫杉类加parp抑制剂，二线治疗应用PD-L1，三线治疗可以组合的时候这种理想的治疗方案。这种是否显得理想太过丰满，而现实总是那么的骨感。在欧美国家，他们做的很好，排在前面的治疗方法是靶向、化疗，化疗、靶向，而在国内基本上只是化疗。所以在这种情况下，我们应该争取有更多的产品进入市场，或者进入临床研究。最近我们也正在发起一项曲妥珠单抗治疗失败的一个二线的临床研究，我们希望能够有更多的患者在一线曲妥珠单抗治疗失败以后能够有更多的获益。当然现在对于PD-1的临床试验也在设计当中。
最后一种是三阴性的患者的治疗。当我们我们看到针对于Her-2阳性的患者可以有曲妥珠单抗、parp抑制剂治疗时，对于三阴性患者我们确实陷入到了一个尴尬的境地。相比来说，三阴性患者预后差，化疗有效率有限，也没有合适的靶点进行靶向治疗。那么，我们如何在能够进行精准的检测找到合适的靶点。下面我们看一下这个患者。年轻女性，局部晚期患者，Ki-67高表达。面对这样的的病人，我想我们会看一下药物的应用情况紫杉类、蒽环类以及铂类。006研究确实是改变临床实践，奠定了铂类在三阴性乳腺癌中的疗效。但是对于铂类方案，GP和NP没有较大的研究数据，我们自己的团队分析了接近200例的非对称性的前瞻研究，来观察蒽环类联合紫杉类药物对比长春瑞滨联合铂类以及吉西他滨联合铂类，结果发现，2组间客观有效率、PFS无差异，所以我们可以说，对于蒽环类紫杉失败的病人，含铂方案是一个重要的临床选择。另外一项临床试验显示有BRCC1突变的患者，给予含铂方案化疗效果较好，那么是否我们要放弃紫杉类，答案是no，因为BRCC1的突变率也只有百分之几，但在非突变患者，紫杉与含铂方案在疗效方面无差异。所以回归到本患者，我们也可以考虑紫杉联合铂类，用药2周期后病变缩小，6周期后病灶完全缓解。但是，当我们还在讨论辅助治疗是否加用卡培他滨时，患者就出现了中枢转移的症状。在完成中枢放疗后，我们正在考虑阿帕替尼是否可以使用时，该患者与2016年10月17日离世。对于年轻的患者走过时，我们真的会去思考，三阴性乳癌真的值得我们去做更多的努力。铂类或许更有价值，我们也希望能够在更早期的时候进行铂类方案的干预，尤其是术前治疗。由于三阴性乳癌的异质性比较高，我们也希望有更多的靶点来指导三阴性乳癌的治疗。比如说雄激素受体阳性的患者未来可能会有雄激素受体的抑制剂、抗肿瘤血管生成、间质干细胞等方法。在抗肿瘤血管生成治疗方面曾经有一项II期临床研究，效果不错。当然，有免疫检查点抑制剂治疗也可能在三阴性乳腺癌乃至所有的乳腺癌带来新的治疗机会。我想我们大家都会占成精准治疗在三阴性乳癌的应用，来找到合适的靶点来预测疗效，动态的监测以及系统的全身管理。只有这样，我们才有可能一路同行，走向精准。
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