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胃酸分泌抑制剂降低卡培他滨治疗晚期胃癌的疗效

2016年10月21日

编译：Emilyju

研究背景

晚期胃癌的合用策略

一直以来，晚期或转移性胃癌的预后较差。大约7%-34%的胃癌中存在人表皮生长因子受体2（ERBB2/HER2）的扩增或过表达，因此抗ERBB2/HER2的单克隆抗体药物——曲妥珠单抗具有一定的疗效。ToGA试验表明，曲妥珠单抗联合顺铂和卡培他滨或氟尿嘧啶相比化疗单用的无进展生存期和总生存期均有明显改善。然而随后有多项报道指出，新一代细胞毒化疗药物，如奥沙利铂和卡培他滨的联合应用具有良好疗效，因此在化疗方案加入一种生物制剂的策略又受到质疑。

随着ERBB2/HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂——拉帕替尼的出现，新联合方案的研究又受到重视。TRIO-013/LOGiC试验对卡培他滨和奥沙利铂（CapeOx）联合或不联合拉帕替尼治疗晚期或转移性胃食管结合部癌的疗效进行了研究。在所招募的545名患者中，CapeOx联合拉帕替尼组的缓解率较高，但是该试验未能得出总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）明显改善的结论。

口服药物的优势和特点

口服药物一直是抗肿瘤药物研究中的重点。因为其使用方便，省去输液步骤，患者的顺应性更强。目前，越来越多的研究在关注非口服给药和口服给药的药代动力学差异。其中值得注意的一类药物就是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。这种药物的溶解度对pH值有较大的依赖，因此影响到其在胃内的解离以及随后的吸收。一些临床前研究表明，胃内pH值得升高可以减少TKI的解离。事实上，最近有回顾性研究也表明，服用TKI的同时口服胃酸分泌抑制剂，如质子泵抑制剂（PPI）或组胺受体拮抗剂，可以降低TKI的疗效（在晚期或转移性非小细胞肺癌患者中降低厄洛替尼的疗效，在肾癌患者中降低舒尼替尼的疗效）。

与胃酸分泌抑制剂产生这种相互作用的药物可能并不仅仅局限于TKI，很多口服药物均需要足够酸性的环境进行解离，然后被机体吸收。因此，TRIO-013/LOGiC试验进行了这项分析，探索口服药物卡培他滨和/或拉帕替尼的疗效是否会受到同期服用的PPI的影响。

研究设计

患者

该项分析的对象包括TRIO-013/LOGiC试验意向治疗评价的所有患者。研究人员对患者的用药记录进行回顾总结，确定哪些患者进行过PPI治疗。如果PPI的服用期与抗肿瘤药物的治疗期有20%以上的重合，则被认为是同期PPI治疗的患者。

分析方法

使用Kaplan-Meier方法对PFS和OS进行比较。使用Cox比例风险回归模型进行多变量分析，考虑因素包括年龄、性别、种族、诊断时疾病状态（局部晚期还是转移性）以及组织学亚型。P值小于0.05则认为生存期之间有显著差异。

次要结果

所比较的次要结果包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、3或4级腹泻的发生率、皮疹的发生率、手足症状的发生率、需要降低卡培他滨剂量的患者数（任何原因）以及需要降低拉帕替尼剂量的患者数（任何原因）。

研究结果

患者

在所有545名患者中，共有229名患者（42%）同期服用PPI，CapeOx组中为119名（43%），CapeOx联合拉帕替尼组为110名（40%）。事实上，患者服用PPI的时间与抗肿瘤治疗期几乎完全重合。

PFS和OS结果

在CapeOx组中，相比服用PPI的患者，未服用PPI的患者的PFS（5.7个月 vs 4.2个月，P＜0.001）和OS（11.3个月 vs 9.2个月，P=0.04）有显著改善。多变量分析中，PPI对PFS和OS造成的影响也十分显著。

而在CapeOx与拉帕替尼联合组中，服用和未服用PPI的患者的PFS（6.8个月 vs 5.7个月，P=0.54）和OS（13.8个月 vs 9.6个月，P=0.10）无显著差异。多变量分析中，PPI对OS的影响有显著意义，对PFS无显著影响。

DCR结果

在CapeOx组中，未服用PPI的患者的DCR有显著改善；在CapeOx与拉帕替尼联合组中，PPI对总缓解率和DCR的影响均不显著。

机理分析

卡培他滨和拉帕替尼的吸收情况

卡培他滨的血药浓度峰值大约出现在口服1.5小时后，其解离十分迅速，在上消化道被吸收。它的解离常数为1.92，对胃部的pH水平变化十分敏感，胃内酸度的降低会导致其溶解减少，进而被吸收进入血液循环的量减少。而拉帕替尼的解离常数为7.2，对胃内酸度的敏感性低。

PPI的作用

PPI的半衰期较短，这可能是因为其可以快速地、不可逆地以共价键与胃壁细胞的质子泵进行结合。因此PPI对胃内pH水平的影响十分持久。

局限性

缺少药代动力学数据

本项研究的一个最大的不足就是缺少药代动力学数据，因此未能完整解释PPI治疗患者的抗肿瘤药物暴露差异。另外还可能存在用药记录的不准确，以及可能有非处方胃酸分泌抑制剂的服用等情况。

普遍意义

胃酸分泌抑制剂对其它口服TKI的影响已有报道。在一项对接受舒尼替尼治疗的近200名晚期肾癌患者进行的回顾性研究中，同期服用PPI的患者的PFS和OS较差。在对接受厄洛替尼治疗的500多名晚期非小细胞肺癌患者进行的分析中，也得到相似的数据。由于在接受胃癌治疗期间，停止使用胃酸分泌抑制剂可能不太现实，因此可能能够通过在服用抗肿瘤药物的同时短暂服用酸性饮料，来暂时提高抗肿瘤药物的吸收。

责任编辑：Lilith

参考文献：

Association of Proton Pump Inhibitors and Capecitabine Efficacy in Advanced Gastroesophageal Cancer. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3358. Published online October 13, 2016.