作者： 邓艳红等 中山大学附属第六医院肿瘤内科
来源：肿瘤资讯
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一项根据顺铂联合5-FU方案（CF）化疗后早期缓解情况，比较术前顺铂、5-FU联合多西他赛方案（DCF）联合或不联合放疗治疗可切除食管腺癌的II期随机对照研究：AGITG研究
A. Barbour, et al.
译者：蔡月
背景：食管腺癌/食管胃结合部腺癌（EAC）接受化疗后无早期代谢缓解（18-FDG PET证实）的患者预后较差，且病理缓解率较低。
方法：该II期多中心随机对照研究纳入可切除的EAC患者。PET检查分别于基线和第1周期顺铂联合5氟脲嘧啶（CF）化疗后进行（第15天）。SUVmax下降≥35%的患者被认为是早期代谢应答者（EMR），其他则是无代谢应答者（NMR）。EMR患者继续第2周期CF方案化疗再行手术，然而NMR患者按1：1随机至CF方案联合多西他赛（DCF）化疗2个周期，或DCF方案联合同期45Gy剂量放疗（DCFRT）。主要研究终点是组织学缓解率。
结果：研究入组了124例接受1个周期CF方案化疗的患者（62%为食管腺癌，38%为食管胃结合部腺癌）。在第15天，45/122例（37%）患者为EMR患者，77/122例（63%）为NMR患者，2例未进行PET检查。NMR组，31例患者随机值DCF组，35例随机值DCFRT组，11例患者未能随机（2例患者肿瘤进展，4例患者出现毒副反应，5例患者拒绝治疗）。3级以上不良反应发生率CF组为19/58（33%），DCF组为14/31（45%）以及DCFRT组25/35(71%）。未发生治疗相关死亡。45例（100%）EMR患者、28/31例（94%）DCF组患者（1例拒绝DCF，1例拒绝手术，1例发生不良反应）以及33/35（94%）DCFRT组患者（2例患者肿瘤进展）接受了食管癌切除术。其中EMR组31/45例（69%），DCF组18/28例（64%）以及DCFRT组31/33例患者（94%）达到R0切除（切缘>1mm）。EMR组3/45例(7%)、DCF组6/30例（20%）以及DCFRT组22/35（63%）例患者达到了显著的组织学缓解。
结论：CF方案联合多西他赛，尤其联合同期放疗，可诱导无早期代谢应答患者产生较高的组织学缓解。因此基于个体化的PET疗效评估采取的多学科治疗对于EAC的治疗是安全可行的，但对生存的影响仍需长期随访数据。
611O
术前新辅助放化疗对比单纯手术治疗局部进展期食管鳞癌的III期随机对照研究
H. Yang, et al.
译者：张剑威 王文静
背景：手术是食管鳞癌的主要治疗手段，但目前局部进展期食管鳞癌的预后仍较差，术前新辅助放化疗有望改善食管鳞癌患者的生存预后，但目前不同的临床研究结果不一。本研究旨在探索综合治疗模式对于局部进展期直肠癌预后的影响。
方法：既往未经治疗的可切除的IIB/III期食管鳞癌，年龄18-70岁，随机分配直接手术组，术后随访观察，另一组为术前NP方案（Vinorelbine 25mg/m2, D1，8，22，28；顺铂 75mg/m2, D1, D22或者25mg/m2,D1-4, D22-25）化疗2程联合同步放疗（40Gy），放化疗结束后4-6周手术，术后随访观察。主要研究终点为OS，次要研究终点包括DFS，R0切除率，新辅助放化疗后pCR率以及安全性。
结果：总共筛选512例患者，451例纳入随机，224例为新辅助放化疗组，其中185例接受了放化疗后手术，38例仅接受了放化疗未手术，1例拒绝治疗； 227例为直接手术组，所有患者均接受了手术治疗。新辅助治疗组R0切除率明显优于单纯手术组，分别为98.4% vs 91.2%(p=0.002)，新辅助放化组有80例患者达pCR（43.2%），术后病理仍为III期的患者仅占10.8%，而在单纯手术组术后病理有62.6%为III期。中位随访时间30.6个月，两组的3年生存率分别为69.6% vs62.4%（HR 0.71,[0.52-0.98], p=0.035）。新辅助治疗组主要的3/4级不良反应为血液学毒性，白细胞下降（48.8%），中性粒细胞下降(47.7%)，血小板减少（7.2%）；3度的食管炎发生率为2.7%。术后并发症两组之间无显著性差异。
结论：对于IIB-III期食管鳞癌，术前新辅助放化疗可提高R0切除率，肿瘤降期明显，而且pCR率高达43.2%，耐受性较好，而且显著延长了总生存。
临床研究注册信息：NCT01216527
612O
食管胃腺癌的临床新一代测序技术（NGS）可识别对HER2抑制剂、一线5FU/铂类及PD1/CTLA4阻滞剂有应答的独特分子特征
Y.Y.Janjigian, et al.
译者：谢晓煜
背景：TCGA 鉴别出食管胃腺癌亚型，包括CIN肿瘤中RTK改变及EBV阳性、MSI状态的肿瘤免疫治疗的潜在治疗靶点。
方法：使用NGS检测技术(MSK-IMPACT)对Ⅳ期食管胃腺癌患者体细胞突变(MUT)、缺失及扩增(AMP)进行检测，并与临床结果进行相关性分析。
结果：我们分析了429例患者，319例为Ⅳ期食管胃腺癌（33%食管癌、52%胃癌、15%食管胃结合部癌）。319例中有80例（25%）HER2阳性（IHC2+~3+/FISH+）：71例为曲妥珠单抗使用前收集的组织标本，38例为使用后收集，28例有使用前/后收集的配对标本。在这些配对组织标本中，我们观察到治疗后HER2扩增的缺失（16%），而获得新的扩增如下：MET（7%）、EGFR（4%）、IGF1R（4%）、ERBB4（14%）、KRAS（11%）、PIK3CA（7%）、MTOR（7%）。在伊马替尼治疗的20例患者中，有4例检测到EGFR/HER2扩增同时出现，其中3例达到PR。319例患者中有20例（6%）存在有害的体细胞（n=15）或BRCA1/2胚系突变（n=5），而这5例BRCA1/2胚系突变患者中，4例出现野生型等位基因缺失并在5FU/铂类方案治疗时出现显著的肿瘤退缩。有2例患者达到CR（TTP 15-22个月；OS18-35个月）。无LOH表达的BRCA1胚系患者在经历9个月的总生存时间后出现病情快速进展。1例体细胞BRCA1突变失活（野生胚系）及LOH钝化的患者在5Fu/铂类方案治疗下达到CR，28个月后仍然存活，而其体细胞BRCA情况也正在分析中。319例患者中有12例（4%）为MSI状态，其中3例使用了抗PD-1抑制剂，1例在治疗14个月后达到CR，2例在持续3个月的治疗后分别达到PR和SD，1例MSS/EBV+的患者使用PD1/CTLA4抑制剂治疗的17个月后达到CR。
结论：我们发现获得性曲妥珠单抗耐药的患者中存在ERBB4扩增缺失及RTK/RAS/PI3K通路继发性改变。检测胚系及体细胞BRCA1/BRCA2状态可甄别那些对以铂类为基础的化疗有应答的食管胃癌患者。在MSI及EBV阳性的食管胃癌患者的免疫治疗中也观察到显著的活性。
临床研究注册信息：NCT01775072
614O
表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨（EOX）联合或不联合抗CLDN18.2抗体IMAB362一线治疗进展期CLDN18.2阳性的胃腺癌和胃食管结合部腺癌的国际、多中心、随机II期临床研究：FAST研究的最终结果
M. Schuler, et al.
译者：李珊珊
背景：IMAB362是一种通过激活免疫效应器机制介导对表达紧密连接蛋白Claudin18.2（CLDN18.2）肿瘤细胞特异性杀伤的嵌合型单克隆抗体。研究已证实IMAB362在多线治疗后的胃癌患者中单药治疗的有效性和良好耐受性。
方法：通过免疫组化的方法（CLAUDETECT[]18.2组织学试剂盒）对进展期或复发性胃癌和食管胃结合部腺癌的患者进行中心评估CLDN18.2的表达情况。主要入组标准包括CLDN18.2表达≥2+或在≥40%的肿瘤细胞中表达；ECOG评分0-1分；且不适合进行曲妥珠单抗治疗。入组的患者将按1:1的比例随机分到一线EOX组（表柔比星 50mg/m2, d1，奥沙利铂 130mg/m2, d1，卡培他滨 600mg/m2 bid, d1-d21, qd22）和EOX联合IMAB362组（其中IMAB362首剂 800mg/m2，然后 600mg/m2, d1, qd21）。另增加一个探索性分组（N=85）以研究EOX联合更高剂量的IMAB362（1000mg/m2）的疗效。主要的研究终点是PFS（组1 vs 组2，70%的检验效力，风险比[HR]0.72，单侧p=0.1）。研究的最终结果如下。
结果：在686例生物标志物可评估的患者中，有334例患者（48%）按照研究方案标准检测出CLDN18.2+。其中161例患者（中位年龄58岁，80%为胃癌，16%为胃食管结合部腺癌，4%为食管腺癌；44%为弥漫型，33%为肠型）被随机分到组1和组2。结果提示EOX联合IMAB362组对比EOX组可以改善患者的PFS（中位PFS 4.8 vs 7.9 个月; HR 0.47; 95%CI 0.31–0.70, 单侧p = 0.0001）和客观反应率（28% vs 43%）。常见的与IMAB362相关的不良事件包括呕吐、中性粒细胞减少和贫血，且大多数不良事件均为NCI-CTCAE1级或2级。IMAB362并没有显著增加3/4级不良事件的发生。
结论：研究的最终分析结果提示：一线化疗联合IMAB362可使不能手术或复发的胃癌和胃食管结合部腺癌患者临床获益。
临床研究注册信息：ClinicalTrials.gov NCT01630083
616PD
腹腔灌注紫杉醇联合S-1/紫杉醇对比S-1/顺铂用于胃癌腹膜转移患者的III期研究：PHOENIX-GC研究
Y. Fujiwara, et al.
译者：胡华斌
背景：紫杉醇腹腔灌注的治疗方式使得局部药物浓度明显提高，其有效性已在卵巢癌中得到证实。我们既往开展的II期研究探索了腹腔灌注紫杉醇并联合S-1/紫杉醇的治疗方案用于晚期胃癌患者发现其1年生存率达到了78%。因此，我们进一步开展了腹腔灌注紫杉醇并联合S-1/紫杉醇方案对比目前S-1/顺铂的标准方案，评估其疗效和安全性。
方法：研究纳入标准包括病理学确诊为胃腺癌，合并腹膜转移，2个月内未接受过化疗。入组患者随机2:1分配至IP组（紫杉醇腹腔灌注20 mg/m2；紫杉醇静脉滴注50 mg/m2，第1和第8天；S-1 80 mg/m2/天，第1-14天，每3周为1疗程）或SP组（顺铂静脉滴注 60 mg/m2 第8天；S-1 80 mg/m2/天，第1-21天，每5周为1疗程）。随机分层因素包括：研究中心、既往化疗、腹膜转移范围。主要研究终点为OS，次要研究终点为有效率和安全性。
结果：2011年10月至2013年11月，183例患者入组，其中164例患者纳入有效性分析。两组患者除了腹水情况外，其余各基线特征均平衡。45例患者存在超出盆腔范围的腹水。其中38（84%）随机至IP组，7例（16%）随机至SP组。IP和和SP组的中位OS分别为17.7个月和15.2个月（log-rank test, p = 0.080; HR=0.72, 95%CI 0.49-1.04, p = 0.081）。敏感性分析使用COX回顾模型，校正腹水情况后，HR为0.59（95%CI 0.39-0.87, p =0.0079）。IP组有效率为53%，SP组为60%（p = 1.0）。亚组分析显示，IP组中的女性患者，未分化肿瘤以及腹水超过盆腔的患者相比SP组具有更长的OS。两组治疗方案均具有较好的耐受性。
结论：该研究并没有在主要研究终点的OS方面证明IP组方案显著优于SP组。但是平衡腹水情况后提示腹腔灌注紫杉醇在腹膜转移的胃癌患者中可能具有临床使用价值。
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