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2021 CGOG转化研究丨揭秘患者的“体外替身”，高静教授详解临床前拟人化研究模型指导临床实践的进展与前景

2021年06月26日

来源：肿瘤资讯

2021年北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）年会中，【肿瘤资讯】有幸采访到中国医学科学院肿瘤医院深圳医院高静教授，讲解临床前拟人化研究模型的发展历程、临床前应用以及未来的发展前景，共同展望科研进展。

高静教授

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院，教授，博士研究生导师
从事肿瘤转化研究，包括抗肿瘤新药临床前研究及精准药物治疗获益群体、耐药机制等研究
发表论文50余篇，其中SCI 论文 40 余篇，推动开展临床研究近10项

2015年入选北京市卫生系统高层次卫生技术人才
2019年入选深圳市高层次人才

拟人化研究模型——“患者的体外替身”

高静教授：拟人化的研究模型重点在于“拟人化”这三个字，顾名思义，就是该疾病模型与患者特征相似。在不同的场合之下，大家对其命名不尽相同。由于我们常用患者的肿瘤组织、体液等进行体外小鼠建模或3D培养，进而将其用于肿瘤临床研究，指导后续的研究及治疗，因此我们可以称其为“患者的体外替身”。拟人化研究模型目前主要包括人源化肿瘤移植瘤（PDX）及衍生模型、类器官（PDO）、CR细胞等。

拟人化研究模型发展历程

2011年，在美国国立癌症研究所（NCI）的BRN研讨会上，首次提出“赋予生物样本库生命”概念；NCI宣布准备彻底“检修”肿瘤细胞系，NCI-60细胞系“退休”，准备用拟人化模型替代传统细胞系进行药物筛选等；2019年，下一代活体生物样本库（NGLB）概念（标本+组学信息+临床信息被提出。

拟人化研究模型——临床应用场景与优势

高静教授：由于拟人化模型是与患者疾病特征高度相似的体外模型，因此拟人化模型不仅可以用于肿瘤学研究，还可以用于其他疾病研究领域，如心血管疾病等。拟人化研究模式的优势依然聚焦其“拟人化”特点，其在肿瘤组织异质性、分子病理特征、对治疗药物的敏感性等诸多方面都与患者本身保持高度一致性，因此，该模型将患者各方面的特征“一网打尽”，在肿瘤异质性方面有较大突破，有其他传统模型不可比拟的优势，未来的应用前景广阔，可以用于药物新靶点鉴定、抗肿瘤作用、耐药机制、个体化治疗的探索。

拟人化模型用于指导临床患者治疗

替身试药是一种理想的指导个体化治疗模式，准确性较高，但由于其操作影响因素多，临床应用尚不多。已有的报道多为个例或少样本量研究，少有系统性研究。2011年，一项使用PDX模型指导晚期肿瘤患者个体化治疗的前瞻性研究共纳入了14例晚期难治性癌症患者，其中12例患者建模成功，11例患者共使用了17个药物治疗方案，其中15个方案取得部分缓解（PR）。另一项在2012年发表于新英格兰杂志的研究首次使用CR细胞筛选敏感药物指导一例20年呼吸道乳头瘤病史的患者治疗，用筛选出的vorinostat（HDACi）治疗患者后，患者得到显著获益。

拟人化模型用于共临床研究

伴随着新药前瞻性临床研究，可以用拟人化模型同时开展“共临床研究”，通过体外模型疗效与患者疗效进行共分析，此外，还可通过体外模型探索药物作用机制及耐药机制、克服耐药策略及疗效扩大的联合治疗策略等。开展共临床研究对团队提出了更高的要求，包括能够及时获取患者肿瘤组织、拥有成熟有经验的模型研究人员等。2018年发表于Science的一项研究共纳入了4个前瞻性临床Ⅰ/Ⅱ期临床试验，收集了71例患者共110份活检标本建立PDO，结果表明，PDO阳性预测率达到88%，并可体现肿瘤内及肿瘤间异质性。伴随着抗HER2抗体偶联药物（RC48-ADC）在胃癌中的前瞻性临床研究，我们团队利用PDX模型同时开展了共临床研究，探索了药物的可能获益群体，研究结果促使药物的获益人群较之前设计增加了近一倍，并推动首个国产RC48-ADC药物获批上市。

拟人化模型用于新药研发

过去很多药物临床研究失败，原因之一是临床前研究结果的错误引导、未筛选获益群体等。拟人化模型在新药研发领域使用最为广泛，大大缩短了新药研发时间，并且提高了成功率。如，我们团队在食管鳞癌PDX模型中发现，EGFR表达强阳性（IHC 3+）或扩增患者可能是靶向EGFR药物afatinib的获益群体，以此开展了临床II期研究，初步结果非常鼓舞人心；基于胃癌中靶向HER2药物pyrotinib单药效果差的问题，我们用PDX模型探索发现pyrotinib联合CDK4/6抑制剂具有协同抑瘤效果，从而设计了Ⅰd期临床试验，初步结果提示该联合治疗方案具有很好的应用前景。此外，针对目前新药研发的热门靶向药物，我们已开展或拟开展相应的临床前研究。

拟人化模型用于继发耐药研究

继发耐药研究一直是肿瘤学研究热点和重点，基于敏感模型模拟患者持续给药或运用继发耐药组织构建等策略建立拟人化继发耐药模型。我们团队也对一些靶向药物的继发耐药机制进行了研究，例如在胃癌中，EPHA2上调参与afatinib继发耐药，而在食管癌中，SrC家族激酶磷酸化参与afatinib继发耐药；胃癌中曲妥珠单抗继发耐药机制比较复杂，深入研究发现，HER3单抗或CDK4/6抑制剂联合曲妥珠单抗可能是克服曲妥珠单抗耐药的治疗策略，有待在临床患者中验证。

拟人化模型的其他应用

总而言之，拟人化模型的应用十分广泛，除了上述领域外，还可以用于建立人源免疫重塑的PDX模型；研发核素标记探针，推动开展临床研究；基于原位PDX模型探索自发性转移机制及评价抗转移药物的疗效等等。

拟人化研究模型——前景美好，但需量力而行

高静教授：虽然目前拟人化研究模型的整体临床应用尚不多，但是随着近年来精准医疗口号的提出，应用研究在不断增加。由于受拟人化研究模型的操作周期、操作条件及经费条件等所限，拟人化模型的应用比例尚较低（<20%）。并且值得注意的是，我们需理性看待体外模型，拟人化模型并非真正的患者，不可神化；拟人化模型仅是一种研究工具和平台，不可替代患者；不论在人体还是体外，随着肿瘤的演变，肿瘤变异不可避免。拟人化研究模型前景非常美好，我们需要量力而行。

个人坚信，随着未来科学技术的不断发展以及精准医疗的大力推进，拟人化研究模型一定会成为肿瘤学研究中必不可少的模型之一，用于指导患者药物治疗选择、精准新药研发、继发耐药/克服耐药研究、以及其他多方向的转化研究等。此外，目前临床中经常使用的二代测序技术（NGS）为分子分型指导的精准治疗打开了一扇大门，同样，基于拟人化模型开展的“下一代功能检测”技术，也必将会为功能检测指导的精准治疗打开另一扇大门，多种技术齐头并进，真正实现精准治疗的目标将不再遥远。

最后，北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的“阿凡达（AVATAR）”项目即将开展，该项目旨在全方面扩展拟人化研究模型队列，建立中国特色的“活体生物样本库”，纳入更多特殊分子亚型、常见/罕见瘤种的模型，以便更好地服务精准治疗、转化研究和药物研发等，非常欢迎更多团队能够参与其中，更好地推动转化医学和产业领域发展和共同获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Yoly
排版编辑：肿瘤资讯-Zoe