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十邑论坛第103期 | 走近ASCO研究进展：免疫联合化疗/化放疗新辅助治疗局部晚期食管癌的Ⅱ期研究

2021年07月30日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。新辅助化放疗或新辅助化疗是局部晚期食管癌的标准治疗模式，如何进一步降低远处复发风险是目前研究热点。第103期“十邑论坛”将带来帕博利珠单抗联合化疗/化放疗新辅助治疗局部晚期食管腺癌（EAC）的Ⅱ期研究结果，明确免疫治疗加入新辅助化放疗中的作用。

尹一医生解读

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尹一

福建省肿瘤医院内科主治医师

2012年的CROSS研究显示和单纯手术患者相比，接受术前化放疗之后手术的患者具有显著改善的生存，因而奠定了局部晚期食管癌或胃食管交界癌（GEJ）的术前新辅助治疗标准。帕博利珠单抗是一种人源化PD-1抑制剂，对包括食管癌在内的多种恶性肿瘤有效，帕博利珠单抗联合化疗已经获批用于晚期食管癌的一线治疗。CheckMate577研究显示和安慰剂相比，接受化放疗后手术有残留疾病的患者，使用纳武利尤单抗辅助治疗具有更好的无病生存期（DFS），这建立了新的治疗标准。当前这项研究则探索了帕博利珠单抗加入新辅助治疗是否会带来获益。

研究纳入T2N+，T3-4Nany，M0 EAC患者。诱导化疗阶段，患者随机接受化疗或化疗+帕博利珠单抗治疗，以分析免疫治疗对肿瘤微环境（TME）的影响，之后行化放疗联合帕博利珠单抗新辅助治疗，术后接受1年的帕博利珠单抗辅助治疗。主要终点是安全性和主要病理反应率（MPR），也即完全缓解（CR）或接近CR（≥90%的肿瘤缓解或＜10%的残余肿瘤细胞）。次要终点包括CR率，R0切除率，中位和1年DFS和总生存（OS），并探索帕博利珠单抗+化疗对肿瘤淋巴细胞浸润的效应（图1）。既往包括250例EAC患者的研究显示MPR接近30%，达到MPR的患者远期死亡风险可降低54%。研究旨在证实方案可将MPR从30%提高至47%。

图1 研究设计

研究共入组42例患者，3例不可评估，意向治疗（ITT）人群39例。两组患者基线特征平衡，其中HER2阳性患者7例，错配修复缺陷（dMMR）患者2例，PD-L1≥1的患者24例。

安全性方面，不良事件（AE）以中性粒细胞，乏力/虚弱，恶心/呕吐/脱水为主。免疫相关毒性发生率不高，3例患者发生皮疹/多形性红斑，1例患者发生肺炎（表1）。术后免疫毒性方面，8例患者出现肝酶升高，3例患者发生血糖升高，5例患者发生肺炎，其中4例为3~4级，目前还不清楚是否和免疫治疗相关，需要在随机对照研究中进行确认（表2）。

表1 新辅助治疗阶段AE

表2 术后AE

方案具有较为显著的降期作用，19例患者达到MPR，其中5例为病理完全缓解（pCR）（表3）。MPR率为48.7%，达到了预设终点。1年DFS率为60.4%，1年OS为77.5%（图2）。

表3 手术分析

图2 DFS和OS

研究证实免疫治疗可提高化放疗的病理反应率。达到MPR的患者具有显著改善的长期结局。达到MPR和未达到MPR患者的1年DFS率分别是100% vs 23.5%，1年OS率分别是93.8% vs 62.5%（图3）。

图3 MPR和未达到MPR患者的DFS和OS

对33例患者基线组织的单细胞RNA测序分析显示TME非常复杂，最丰富的细胞包括上皮细胞（41.7%），角质形成细胞细胞（12.2%），成纤维细胞（11.4%）和内皮细胞（11.1%）。免疫细胞占所有细胞的20%~25%，其中以T细胞为主（10.8%），B细胞为7.3%，单核细胞5.5%。分析发现活化B细胞和浆细胞样树突状细胞富集和较差的病理反应相关，而单核细胞和细胞毒CD8+T细胞富集和良好病理反应相关（图4）。

图4 基线免疫细胞构成

此外，分析发现食管癌和GEJ的MPR分别是73.3% vs 33.3%。GEJ中较多活化B细胞和浆细胞样树突状细胞富集，因此具有显著降低了MPR（图5）。

图5 食管癌和GEJ的免疫细胞构成

因此，研究证实局部进展期EAC患者中，帕博利珠单抗加入化放疗新辅助治疗安全性良好，和历史数据相比，帕博利珠单抗的加入和MPR率改善相关，MPR和DFS及OS改善相关。食管癌比GEJ腺癌具有更高的MPR。单细胞免疫分析表明特定免疫信号和MPR相关。

KEYNOTE-975研究是根治性化放疗±帕博利珠单抗新辅助治疗局部晚期食管鳞癌的随机对照研究。EA2174研究是化放疗±纳武利尤单抗新辅助后，术后纳武利尤单抗±伊匹木单抗辅助治疗的研究。期待这些研究为局部晚期食管癌围手术期治疗提供最佳治疗方式证据（图6）。

图6 KEYNOTE-975和EA2174研究设计

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/103%E6%9C%9F.pptx

责任编辑：肿瘤资讯-Yoly
排版编辑：肿瘤资讯-晓栋