作者：DDL
来源：肿瘤资讯
1. 晚期结直肠癌患者是否需要做分子分型？
每个医生对于是否需要给每一个晚期结直肠癌患者做分子分型的观点不同。做分子分型至少有两个好处。首先，有助于我们早期筛选到微卫星不稳定（MSI）/碱基错配缺陷（MMR）患者，因为这些患者或许可以从免疫检验点治疗中获益。其次，也能够帮助我们了解RAS和BRAF基因的状态，指导优化一线治疗。了解了这些基因后，就可以对患者进行一线治疗方案的制定了。
2.制定一线治疗方案的原则是？
对于不可切除的晚期结直肠癌患者，制定一线治疗方案分以下几种情况。
如果无法知晓患者肿瘤的基因分型，那么一线的治疗方案则是“奥沙利铂+氟尿嘧啶联合贝伐单抗”。这个方案的优势是奥沙利铂并不会引起严重的脱发副反应，并且对于维持治疗方案的制定也有益处，目前建议把伊立替康留在后线治疗方案中使用。
如果患者的为MSI/MMR缺陷阳性（约占所有患者的10%），有研究表明，这部分患者从免疫卡控点抑制剂治疗中获益的可能性很大，比如：2015年ASCO会议中LBA100报道PD-1抗体（Pembrolizumab）针对MMR缺陷晚期结直肠癌患者的临床II期研究表明，依据RECIST标准判断的总反应率（ORR）可以达到62%，疾病控制率达92%。这是因为MMR缺陷的肿瘤是突变率很高的肿瘤，突变率高的肿瘤能够从免疫卡控点治疗中获益，而通常MMR缺陷的结直肠癌患者对于其他疗法反应率不高。目前有相关的KEYNOTE-164研究正在进行。
如果患者为RAS基因突变阳性，那么他们就不太可能从EGFR抑制剂中获益（西妥昔单抗和帕尼单抗），这类患者则需要使用贝伐单抗联合化疗药物治疗。若患者为BRAF突变阳性（约占5-10%的结直肠癌患者），这部分患者的预后不佳，目前有证据表明，针对BRAF突变的患者，联合给予“贝伐单抗和FOLFIRINOX化疗方案”能够让患者获益。而如果患者为RAS野生型患者，则医生需要决定是给患者使用贝伐单抗还是EGFR抑制剂：从患者自身的基础疾病和患者选择来考虑比较好。EGFR抑制剂的主要副反应为皮疹，较少影响到心血管系统，因此如果患者有心血管系统的基础疾病，那么则倾向于选择EGFR抑制剂。
3. 二三线治疗的靶向药物如何选择？
目前已经批准的、我们可选择的二线药物包括：3个VEGF抑制剂（贝伐单抗，雷莫芦单抗Ramucirumab，以及阿普西普注射液ziv-aflibercept），还有2个EGFR抑制剂（帕尼单抗Panitumumab和西妥昔单抗）。
RAS基因突变肿瘤的二线治疗
当从这些药物中选择时，首先我们已经知道，RAS基因突变的患者和BRAF突变的患者不能从EGFR抑制剂中获益，所以对于这部分患者，VEGF抑制剂或许是唯一靶向治疗选择。那么VEGF抑制剂对于这部分患者的疗效如何呢？截止目前，有三个大型的临床研究表明，在一线已经使用过VEGF药物的基础上，再给予二线使用VEGF抑制剂可以稍微提升患者生存期（1-2个月的生存优势）。
TML研究表明，在患者一线治疗已经使用贝伐单抗联合化疗的条件下，随机给予二线化疗联合或不联合贝伐单抗，结果显示，接受二线贝伐单抗治疗的患者有统计学上显著（p=0.006）、但却只有1.4个月的总生存期优势。因此是否二线使用贝伐单抗仍然有争议。目前来看，如果患者在一线方案治疗当中最初对贝伐单抗反应较好的患者、并且疾病稳定1年以上才出现进展的患者，或可继续在二线治疗中给予贝伐单抗，也就是说，如果一线治疗后疾病很快进展的患者，不适用于二线继续贝伐单抗的治疗。
当决定给予RAS突变患者VEGF抑制剂二线治疗的时候，接下来的问题就是，从哪三种VEGF抑制剂中选择呢？目前来看，这三种药物虽然作用机制稍有差别，但是在生存获益上并未显著差异。不过贝伐单抗的副作用谱更小一些、价格也略低。
RAS基因野生型的肿瘤的二线治疗
RAS基因野生型的患者在一线治疗后疾病出现进展，我们既可以选择EGFR抑制剂也可选择VEGF抑制剂。如果患者在一线治疗中未使用EGFR抑制剂，则二线治疗中EGFR抑制剂是一个不错的选择，并且进行维持治疗。不过，目前二线靶向治疗的顺序并未有严格的指南规定。多数需要临床医生根据判断决定。
三线治疗的选择
现在，在三线治疗领域，我们也有了一个选择——VEGF抑制剂瑞戈非尼Regorafinib。临床研究的数据表明，RAS基因突变的患者能从瑞戈非尼的三线治疗中获益。如果患者在二线治疗中未使用EGFR抑制剂，则在三线治疗中可考虑使用。
4.治疗相关的毒副作用如何管理？
随着结直肠癌治疗新药的涌现，晚期患者的生存期逐渐延长（2-4年），我们或可从慢病管理的角度来考虑如何优化患者的最大获益、最小化药物治疗毒副作用。
化疗药物的毒副作用
我们都很熟悉铂类药物引起的神经毒性，并且知道尽量少的使用该药能够控制神经相关毒性。此外，伊立替康引起疲劳感和骨髓抑制较明显。奥沙利铂和伊立替康都会引起严重的肝毒性，经治疗2-3年的患者可能会出现腹水、脾肿大、血小板减少。5-Fu/卡培他滨会引起手足综合征，可以通过调整药物剂量得到控制。在患者接受了一系列的化疗和靶向治疗后，我们就需要统筹的来看待累积剂量相关的毒副作用了，尤其是在瑞格菲尼Regorafinib和TAS-102这样的药物出现后，就更需统筹考虑药物的毒副作用。
瑞戈非尼
瑞戈非尼自出现以来就因毒副作用较大而引起注意。目前该药推荐的剂量是160mg/天x3周，其实这个剂量对于大多数患者都是难以完成的，大部分患者会出现手足综合征、皮疹、腹泻、疲劳和高血压，因此需要更仔细的随访并检测这些副反应。此外，还可以考虑将药物减量至80-120mg，目前的reDOS研究就是头对头比较不同剂量的瑞格菲尼。
TAS-102
TAS-102（trifluridine/tipiracil）的副作用谱包括：骨髓抑制，尤其容易出现非发热性中性粒减低。目前该药的批准使用剂量为35mg/m^2，2次/日（第1-5天、8-12天，28天周期）。目前该剂量的毒性较大，需要确保中性粒细胞绝对值在500/mm3以上。有人建议可联合GM-CSF一起使用，但该方法会增加额外费用并且在缓解发热性中性粒减少时更合适。值得一提的是，有早期的研究显示，在该药治疗的第一个月出现中性粒减少与预后PFS和OS的提高相关。
在我们考虑TAS-102或者瑞戈非尼的时候，需要结合患者既往的用药史和累计药物剂量综合决定。比如，在患者接受5-FU/卡培他滨的时候已经出现严重手足综合征时，就不再适合考虑瑞戈非尼的治疗了。患者在接受治疗的过程中出现过严重骨髓抑制的情况时就不太适合TAS-102的治疗了。
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Lilith
参考资料
http://www.clinicaloptions.com/Oncology/Treatment%20Updates/Unresectable%20Metastatic%20CRC/Module/Module.aspx
苏公网安备32059002004080号
