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秦叔逵教授——阿昔替尼中国临床试验PI谈新一代肾癌靶向药物

2015年09月11日

肿瘤资讯：秦教授，作为中国肿瘤治疗的顶级专家，您是否可以先给我们介绍一下目前国内肾癌的诊疗现状？

秦叔逵教授：肾癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是肾脏最常见的恶性肿瘤。当然就全身而言，它的发病率还不是特别高，只占了2%～3%，或者有人说1%～2%，但是近年来，肾癌的发病率有增高的趋势，这也是与我们诊断、治疗水平的提高有一定的关系。肾癌在全球虽然不是高发疾病，但是它的临床表现非常复杂，治疗上也比较棘手，因此近年来引起国内外广泛的重视。它的早期症状不典型，或者不明显，到出现一些明显的症状，比如血尿、肾脏包块或者一些肾外表现的时候，往往已经进入中晚期。所以有30%～40%的病人在一开始发现的时候已经有远处的转移。另外还有相当一部分病人，或者说还有30%～40%的病人在手术以后还会产生复发和转移。因此在肾癌的治疗过程中，局部的治疗，包括手术、射频、还有放疗固然是非常重要的手段，但是全身治疗应该说近年来受到广泛的重视，不可或缺，特别是分子靶向治疗有了很大的进展。肾癌过去在全身治疗中主要是用细胞因子治疗，我们大家非常熟悉的有大剂量的白介素-2，还有干扰素治疗，但是细胞因子治疗毒性比较大、代价比较高，而有效率比较低，生存活率有限，因此近年来非常重视新一代的分子靶向药物的治疗。肾癌分子靶向治疗的研究如火如荼，层出不穷，在所有的实体肿瘤当中应该是进展最快、研究最充分的一种肿瘤。我们现在所有的有8～9种常用药物，包括索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗、阿昔替尼、依维莫司、m-TOR制剂、帕唑帕尼等等。在肾癌的治疗当中，分子靶向治疗发挥着非常重要的作用，它现在不仅仅应用于一线的治疗，同时也可以用于二线和三线的治疗。

肿瘤资讯: 阿昔替尼作为抗VEGF的口服TKI药物，它的作用机制和其他的抗VEGF TKI有什么区别？

秦叔逵教授：应该说总体的作用机制是一致的，只是它的靶点更加集中。索拉非尼通常被认为是多激酶抑制剂，有双通道作用，一方面针对抗血管生成，另一方面对肿瘤细胞有直接的抑制作用，这个作用在阿昔替尼也是如此。但是阿昔替尼更加集中于VEGFR受体，所谓的VEGFR-1、2、3，针对这些受体，特别是针对VEGFR2、3，它的作用非常强，因此它是高度选择性的，同时是强效的抑制。这样的话，一方面疗效突出，另一方面对其他的靶点的作用比较弱，带来的副作用就比较少。

肿瘤资讯: 您如何评价AXIS研究？和传统的肾癌靶向药物索拉菲尼比较，阿昔替尼有什么在疗效和副反应上有什么优势？

秦叔逵教授：AXIS是一个全球的，或者说国际多中心的临床研究，主要用于在既往系统治疗失败的肾癌患者使用阿昔替尼治疗，它的对照组是索拉非尼。与索拉非尼相比，它的客观有效率、生存活率，特别是PFS、OS都有了明显的改进。同时它的副作用相对比较低，患者能够坚持服完全程，耐受性比较好，安全性比较好，因此这个试验已经得到全球的公认，也被写进了很多国际的指南，包括NCCN指南、国际很多学会有关肾癌治疗的指南当中。我们国家这次能够批准阿昔替尼这个药物的上市，主要的依据其中之一也是AXIS研究，当然还有另外一项，就是我们国内的一个多中心注册临床研究。

肿瘤资讯: 作为阿昔替尼中国注册研究的PI，您如何解读阿昔替尼的国内注册临床研究结果？阿昔替尼在中国肾癌患者中使用的疗效和安全性如何？

秦叔逵教授：坦诚的说，我并不是肾癌领域的专家，我只是个肿瘤内科医生，而且我的主要方向是针对消化道肿瘤。但是前几年，我们的分工并不那么明确，相比肾癌的发病也比较低，当时国内肿瘤界主要从事肾癌诊断治疗的专家相对比较少，现在有了一些专家，特别是像北京大学肿瘤医院的郭军教授，还有中科院肿瘤医院的马建辉教授，他是个外科专家，但是对于肾癌的内科治疗也非常熟悉。现在（从事肾癌诊断治疗的专家）比较多了，所以这个研究其实我们当时做注册研究的时候，得到了那彦群教授、金杰教授、叶定伟教授这些泌尿外科专家的大力支持和帮助。这个研究基本上是与国际上多种研究AXIS的研究是一致的，当然我们入组的例数少一点，204例，它主要是考察在我们中国人群的肾癌患者当中阿昔替尼的有效安全性，应该说我们完全重复出了AXIS这个研究的结果，同样表明在无论是PFS还是客观有效率当中，我们都是与对照组索拉非尼相比，阿昔替尼有了明显的进步。当然，由于例数的问题，我们的PFS的全组的统计学差异在临界值，但这个是我们当时与国家CFDA沟通过的，因为在200多例研究的人群当中，我们希望能得到一个明显的趋势，而不是完全要重复国外的结果。更重要的是我们获得了国内患者的安全性数据，充分地证明这个药物不仅是对全球，特别是西方的肾癌有效，对东方的肾癌，对我们中国的肾癌，阿昔替尼也是有效的和安全的，耐受性比较好。

肿瘤资讯: 未来，您最希望看到阿昔替尼在哪方面的临床研究结果？是肾癌一线？还是联合其他靶向药物？或者是其它的瘤种？对广大临床医生使用这个药物，有什么建议和和注意事项？

秦叔逵教授：首先，阿昔替尼得到国家CFDA的批准，对于我们国内的肾癌患者无疑是个福音。当然在它的应用过程中，我们医生也要不断地总结经验去提高它的安全性和耐受性。我们参加过这个研究，总体感觉阿昔替尼的耐受性和安全性还是比较好的。相比前面的几个抗血管生成抑制剂来说，它的靶点比较集中，有高度选择性，所以副作用、毒副反应比较低，因此在临床上我们主张患者应该持续使用直至病情进展或者出现不可耐受的毒性。第二，抗血管生成抑制是放之四海皆准的真理，也就是几乎所有的肿瘤在它发生发展的过程都有血管生成。肿瘤组织血管的生成第一是带来营养物质，第二是带走代谢废物，第三个是转移和播散的途径。因此抗血管生成对于绝大多数肿瘤来说都是非常重要的一个治疗策略。我们在应用这个阿昔替尼治疗肾癌的同时，其实国外他们这个研发生产的辉瑞公司已经做了一些其他瘤种的研究，那么我想在未来可能在这方面还会加强研究。肾癌是他们上市第一个适应症，特别是在中国，但是未来在其他的肿瘤，特别是比如血管的肿瘤上还可以去做一些工作。当然，一个新药在其他瘤种或者说不同瘤种当中能够取得成功，不仅仅在于药物本身，临床试验的设计、临床试验过程的质量的控制，这些都非常重要。所以我们期待它在其他肿瘤方面能够做出些工作。