作者：马丽 邮箱：silenceli2013@163.com 【肿瘤资讯—肺癌频道 特约编辑】
Key Point:
1. NSCLC分子诊断新进展:伴随诊断对于肿瘤的靶向治疗至关重要
2. NSCLC个体化治疗: 探讨第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药后的策略
3. NSCLC个体化治疗其他靶点新进展：HER2突变、BRAF突变、MET扩增、ROS1融合、RET融合等
2015年2月8日在北京召开了NSCLC个体化治疗新进展研讨会，内容精炼、重点突出、座无虚席。会议云集了北京著名三甲专科医院和综合医院的肺癌相关临床专家和病理学专家，旨在讨论病理和临床相结合推动NSCLC个体化治疗过程中遇到的问题和解决策略。讲者通过文献回顾结合临床体会，以EGFR突变、ALK重排为例，总结了目前NSCLC个体化治疗的最新进展。
会议主要分三个章节：
一、NSCLC分子诊断新进展：
1.讲者指出，伴随诊断对于肿瘤的靶向治疗至关重要[1]。标本的选择、前期处理、病理质控、标准化流程等，均为检测的重要影响因素。目前认为，中性福尔马林和75％乙醇是细胞组织的最佳固定液。
2. 血液标本检测的进展：循环肿瘤细胞（CTCs）的捕获技术基本成熟，但其DNA的检测仍存在不少问题[2]。
3. miRNA的调控与肿瘤诊断、治疗和预后有关，可能成为克服靶向药物耐药的途径之一。4. 由于组织标本量少，活检标本多重利用技术也成为会议关注的话题。最新研究表明，一张切片上可以做多个基因的染色，HE染色后的切片可以用来做FISH、提DNA等，均不影响最终的结果判读[3]。但由于无大规模的循证医学证据，此方法仍受到一些专家的质疑。
5. 总之，病理专家提出基因检测的结果应及时与临床医师沟通，临床医师的诊疗以及预后的结果也应及时反馈给病理医师，多科协作更有利于基因检测准确性以及临床价值最大化。
二、NSCLC个体化治疗：
1. 主要讨论第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药后的策略。首先，耐药机制中约37%为ALK二次突变、18%为ALK基因扩增、45%为其他驱动基因突变。克唑替尼疾病进展后继续应用与未继续用的患者相比，ORR为77% vs 55%，PFS 16.4个月vs 3.5个月。继续用克唑替尼优于其他全身治疗，孤立性脑转移放疗后继续用克唑替尼仍能改善PFS[4]。此外，如果不继续应用，可选择第二代ALK抑制剂，如ceritinib（2014.4.29 FDA批准进入临床）和alectinib（2014.6.9日本FDA批准进入临床）。
2. 腺癌本身也存在明显的异质性，存在时相空间的差异。根据不同分子靶点进行分型，并给予不同治疗。将精细时代分为A、B、C三个阶段，分别是病理类型、分子分型和耐药后的治疗策略。
3. 1594年ECOG指出肺癌平均OS为7.4-8.1个月直到2014年LCMC将其更新为3.5年[5]。70%的亚裔肺癌患者可通过个体化治疗达到更好的OS和PFS。先找到靶点后研发药物，靶向药物进入临床速度超乎想象。Ceritinib I期试验到临床应用共3年时间，LCMC指出ALK阳性肺癌患者的中位生存期为4.3年，EGFR活化突变患者为4.0年。
4. 靶向治疗仍存在挑战：首先，疾病进展后如何评估，直接关系靶向治疗的选择。2014年ASCO指南指出，首次进展后需要持续应用；其次，肿瘤异质性；再次，如何合理调整各种有效药物的联合治疗。
5. EGFR和ALK双突变的治疗策略。根据蛋白磷酸化判断，高磷酸化对TKI药物效果好。
6. 虽然多重驱动基因逐一被发现，药物随之而来，但最终会耐药，是否免疫抑制是最终治疗措施还有待确认。PD后继续用EGFR TKI，PFS更长，评分更好，但何时停药是目前的问题。ASPIRATION研究指出EGFR-TKIs持续用药至二次进展，患者仍可获得3月左右的PFS。目前，持续用药二次进展后再用含铂双药vs单纯含铂双药无临床数据支持。
三、NSCLC个体化治疗其他靶点新进展
旧的指南提出除了EGFR与ALK之外，其余基因变异不做药物推荐。但从2014年开始NCCN指南指出HER2突变、BRAF突变、MET扩增、ROS1融合、RET融合等。
针对目前靶向治疗所遇到的困惑，多个讲者根据经验中总结出治疗策略的推荐（图1）。总之，靶向治疗还需要不同科室的不懈努力，为克服肿瘤再前进一步。用Nature Reviews ClinicalOncology杂志主编Lisa Hutchinson的话共勉：So, if we are to beat cancer, we have to think like cancer.
图1克唑替尼耐药后治疗的结局分析
一线治疗 （月） | 进展后治疗 （月） | 后续治疗一（月） | 后续治疗二（月） | 预估PFS（月） | |
现实选择 | 克唑替尼 10.9 | 继续克唑替尼 4.5 | 化疗 5.5-7.3 | 20.9-22.7 | |
理想选择 | 克唑替尼 10.9 | 二代ALK 6.9 | 化疗 5.5-7.3 | 23.3-25.1 | |
优化选择 | 克唑替尼 10.9 | 继续克唑替尼 4.5 | 二代ALK 6.9 | 化疗 5.5-7.3 | 28.8-29.6 |
参考文献：
[1] HirschFR, et al. Companion diagnostics": has their time come and gone? Clin Cancer Res.2014;20(17):4422-4.
[2] Dorsey JF, et al. Tracking viable circulatingtumor cells (CTCs) in the peripheral blood of non-small cell lungcancer (NSCLC) patients undergoing definitive radiation therapy: pilotstudy results. Cancer. 2015;121(1):139-49.
[3] Younes A, et al. From drug discovery tobiomarker-driven clinical trials in lymphoma. Nat Rev ClinOncol. 2012;9(11):643-53.
[4] Costa DB, et al.Clinical ExperienceWith Crizotinib in Patients With Advanced ALK-RearrangedNon-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases. J Clin Oncol.2015. pii: JCO.2014.59.0539.
[5] Yang JJ, et al. Lungcancers with concomitant EGFR mutationsand ALK rearrangements: diverse responses to EGFR-TKI andcrizotinib in relation to diverse receptors phosphorylation.Clin Cancer Res. 2014;20(5):1383-92.
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