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【Annals of Oncology】抗TIGIT克服肺癌免疫检查点抑制剂耐药性

2022年01月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在精准治疗时代，以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，极大改变了包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内多个瘤种的一线治疗格局，并给患者带来显著生存获益。在这一现状下，仍有很多患者未从ICIs治疗中获益，并且不可避免会出现ICIs治疗耐药。如何扩大免疫治疗获益患者人群、克服ICIs耐药并进一步提高肿瘤免疫治疗的疗效成为目前研究重点，Annals of Oncology杂志编辑结合最新发表临床研究，就抗TIGHT抗体联合PD-1/PD-L1治疗的局限性和潜力进行详细解读，内容如下。

新一代免疫检查点抑制剂锋芒初露

在免疫检查点治疗时代，晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床预后得到显著改善。以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂(ICIs)，单药治疗(PD-L1≥50%肿瘤)或联合以铂类药物为基础的化疗给EGFR和ALK野生型鳞状和非鳞状NSCLC患者带来令人印象深刻的长期生存结果。

随着针对PD-1/PD-L1、CTLA-4等靶点的第一代ICIs获批并成功应用于临床，现今免疫治疗已成为肿瘤治疗不可或缺的一部分，极大改变了包括NSCLC在内多个瘤种的治疗格局。目前而言，对于驱动基因阴性晚期NSCLC，一线治疗多会选择基于ICIs为基础的治疗，少数患者会接受ICIs作为二线及以上治疗。然而，ICIs适用人群有限，仍有很大部分患者未能从中获益。聚焦于如何扩大免疫治疗获益患者群体并进一步提高肿瘤免疫治疗的疗效，靶向于其他肿瘤抑制途径的新一代的ICIs，如TIGIT、LAG-3、TIM-3抑制剂等，成为了业内探索的目标。

T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)是一种Ig超家族受体，在活化的T细胞、自然杀伤(NK)细胞、调节性T细胞(T-regs)上表达。TIGIT可以与CD155（PVR）和CD112（PVRL2）两个配体结合，但是与CD155的亲和力要远高于CD112。而CD155也被鉴定为TIGIT的主要功能性配体，介导TIGIT在T细胞及NK细胞上的负性调节功能（图. TIGHT调节网络）。在肿瘤微环境(TME)中，TIGIT通常与PD-1共表达，TIGIT也被评估为一种免疫共抑制靶点，以增加抗肿瘤活性和克服对ICIs的耐药性。

图. TIGHT调节网络

TIGIT联合PD-1/PD-L1治疗效果更佳

在前一期的Annals of Oncology杂志中，Niu等人首次发表了一种抗TIGIT人源化IgG1单克隆抗体（vibostolimab）单药或与帕博利珠单抗联合治疗的I期临床研究结果。A部分研究共有76例患者(15例为NSCLC)，vibostolimab单药治疗组的客观缓解率(ORR)为0%，而联合治疗组为7%。在B部分中，有106例NSCLC患者参与治疗。39例未接受PD-1/PD-L1治疗的患者接受vibostolimab 200 mg和帕博利珠单抗200 mg（3周一疗程）联合治疗，ORR为26%。值得注意的是，抗PD-1/PD-L1初治人群中包括74%既往接受过治疗的患者，PD-L1≥1%人群ORR为33%，而PD-L1阴性人群ORR为27%，并且上述研究中有41%病例PD-L1表达状态缺失。相反，在抗PD-1/PD-L1难治性队列(n=67)中，vibostolimab单药治疗和联合治疗的ORR均为3%。上述结果表明，单药抗TIGIT治疗效果相对有限，而与抗PD-1或抗PD-L1抗体联合应用可以发挥更好的免疫抗肿瘤活性。

ICIs耐药性成为疗效阻碍

在抗PD-1/PD-L1的初治环境中可以获得更高的ORR，这表明抗TIGHT和抗PD-1/PD-L1抗体联合治疗的最佳时机将是提前的，目的是防止或延迟ICIs耐药性。相反，在抗PD-1/PD-L1难治性人群中，ORR非常低，这突出了治疗获得性ICIs耐药性的局限性。在Niu等人的研究中，抗PD-1/PD-L1难治性患者被定义为接受了≥2个周期的抗PD-1/PD-L1抗体治疗，并在最后一次ICIs治疗后的24周内记录到疾病进展。然而，这一定义包括那些未从ICIs治疗中获益的患者（原发性耐药），以及那些最初经历了客观反应并后来出现ICIs耐药的患者（获得性耐药）。原发性和获得性耐药的潜在机制有很大不同，正如Schoenfeld等人最近讨论的，免疫检查点治疗后缺乏统一的耐药性群体是克服ICIs耐药性的主要障碍。

CITYSCAPE是第一项评价Tiragolumab （抗TIGHT抗体）联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗对比安慰剂联合阿替利珠单抗作为 PD-L1阳性转移性NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性的随机对照II期临床研究。结果显示，与安慰剂联合阿替利珠单抗治疗相比，Tiragolumab联合阿替利珠单抗可以显著提高患者ORR (37% vs 21%)，在PD-L1≥50%亚组人群中，Tiragolumab联合阿替利珠单抗和安慰剂联合阿替利珠单抗治疗的患者ORR分别为66%和24%（PFS HR= 0.30，95%CI 0.15-0.61)，目前正在，进行3期SKYSCRAPER-1验证试验(NCT04294810)。此外，Tiragolumab在非转移性NSCLC中的临床疗效也在研究中。

现阶段可靠生物标志物非PD-L1莫属

截至目前为止，PD-L1仍然是唯一被提出的抗TIGIT抗体联合抗PD-1/PD-L1抗体治疗的潜在生物标志物。在CITYSCAPE试验中评估了TIGIT表达水平的作用，105例可评估患者中有49例被定义为TIGIT高表达（≥5%），高表达和低表达患者并无显著PFS差异(PFS HR= 0.62，95%CI 0.30-1.32)。5%作为cutoff值的准确性以及TIGIT表达水平作为预测性生物标志物的作用有待后续进一步研究证实。

就TIGIT及其配体(PVR和PVRL2)参与的复杂调控网络而言，很难相信单一的生物标志物在抗TIGIT联合治疗中预测ICIs耐药预防和处理的有效性。此外，非生物标志物驱动的抗TIGIT联合抗PD-1/PD-L1治疗很有可能获得缓和的疗效结果。

由于TIGIT与其他具有调节功能和竞争性的免疫信号共存，并在同一免疫通路上结合，大多发挥协同作用，这在临床前环境中也得到了证实。此外，由于TIGIT在不同的免疫细胞上表达，更好地定义肿瘤微环境组成至关重要。抗TIGIT抗体（如Tiragolumab和vibostolimab）可以有效激活APCs，并通过炎症因子和趋化因子增强T细胞的活化功能。此外，它也可以触发抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)和T-regs细胞死亡。因此，更好地理解TME中T细胞、TILs和T-regs之间的平衡，可能会为当前的生物标志物的探索提供更多线索。

参考文献

Attili I, Passaro A, de Marinis F, Anti-TIGIT to overcome resistance to immune checkpoint inhibitors in lung cancer: limits and potentials, Annals of Oncology (2021), doi: https:// doi.org/10.1016/j.annonc.2021.11.008.

责任编辑：肿瘤资讯-Shirley
排版编辑：肿瘤资讯-Shirley

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