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这科学不？论“史上最彪悍抗癌实验”

2015年05月04日

日前微信上有篇关于黑色素瘤免疫治疗的文章被广泛转发，题目是《NEJM：史上最彪悍的抗癌实验》。描述了一位晚期黑色素瘤患者经PD-1抗体（nivolumab）和CTLA-4抗体（ipilimumab）治疗后，肿瘤大幅缩小的个案。纵览全篇，PD-1和CTLA-4抗体在该个案中的疗效确实惊人，令人叹为观止。本文将扒一扒这两种药物的“前世今生”，并就它们在黑色素瘤治疗中的地位作一概述。

众所周知，特异性活化的T细胞是免疫系统对抗肿瘤细胞的核心。T细胞表面的T细胞受体（T-cellreceptor，TCR）与抗原呈递细胞共同组成了T细胞活化的“第一信号”。在这之后，还需要多种促进T细胞活化的配体和受体参与，才能提供T细胞活化的“第二信号”，促使T细胞活化。然而，在T细胞，抗原呈递细胞及肿瘤细胞表面，还有大量的受体及配体起到抑制肿瘤细胞活化的功能，其意义是将免疫应答维持在适当的强度范围之内，这部分分子被称作免疫检查点（immunecheckpoints）。有着阻滞免疫检查点功能的抗体可以调动大量的T细胞活化，清除肿瘤细胞（见图1）。CTLA-4及PD-1即是目前研究较为透彻的两个免疫检查点，针对它们的抗体已经面世，其疗效令人鼓舞。

Ipilimumab是细胞毒性T细胞抗原-4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4, CTLA-4）的单克隆抗体。CTLA-4表达于活化的T细胞上，与抗原呈递细胞上的B7细胞结合，起到免疫抑制作用。在lpilimumab与抗肿瘤疫苗gp100的III期临床试验MDX010-20中，lpilimumab组的OS较对照组延长了4个月(p = 0.003)。虽然从统计数据上看仅仅较安慰剂组提高了4个月的总生存期，但从生存曲线来看，lpilimumab组和对照组的曲线在半年之后间距才逐渐拉大。约有10%的患者获得了5年以上的长期生存，但对照组最后全部死亡。我们可以理解为lpilimumab有效率很低，但一旦奏效，部分患者的效果会非常持久（见图2）。

PD-1(programmeddeath1)即程序性死亡受体1，与其配体PD-L1及PD-L2均为起免疫抑制作用的免疫检查点。Nivolumab作为最早面市的PD-1抗体之一，其临床试验正在如火如荼的进行中。在一项由进展期黑色素瘤患者参与的I期临床试验当中，其客观反应率为28%，中位缓解时间在2年以上。在治疗有效的患者中，有71%（12/16）的患者在停药后仍可获得持续缓解。且Nivolumab的免疫相关性不良反应发生率较Ipilimumab低。在一项由BRAF阴性的进展期黑色素瘤患者参与的III期临床试验中，Nivolumab组的1年生存率为72.9%，而对照组（达卡巴嗪）仅为42.1%（P<0.001）。

而日前报道的“彪悍疗效”正是由Nivolumab联合Ipilimumab所创造的。目前二者联用的临床试验亦在火热进行中。其中代号为NCT01024231的I期临床试验确定了3mg/kg的ipilimumab及1mg/kg的nivolumab合用为最大耐受剂量。在这个剂量下（n=17），客观缓解率达到53%，疾病控制率高达65%，并有2例患者在第1周期内瘤灶缩小了80%。

得益于分子生物学的发展，黑色素瘤治疗在历经长达几十年的茫茫寒冬后终于取得了实质性突破。各种小分子靶向药物及免疫检查点抗体如雨后春笋般层出不穷。以BRAF突变抑制剂为首的靶向药物往往可以在具有特定突变的人群有着较高的有效率，但疗效并不持久，多数在1年内进展。而以CTLA-4及PD-1抗体为首的免疫检查点抗体有效率虽不如靶向药物，但病人一旦取得缓解，极有可能获得长期生存。未来，两种或两种以上的靶向药物或免疫检查点抗体的联合使用有望大大延长生存期，为晚期黑色素瘤患者带来希望和曙光。