肿瘤患者接受全身综合治疗过程中，诸多药物均从肾脏清除、对肾脏功能有一定的影响，包括细胞毒药物、镇痛药、抗生素、造影剂、骨保护剂等，目前广泛应用的分子靶向药物也不例外，其肾毒性的发生率、程度、肾损机制因药物而各不相同。临床日常实践中早期发现肾损害、早期治疗可以改善临床结局。
癌症患者慢性肾病（CKD）的流行病学
（1）实体瘤患者慢性肾病患病率高
据法国IRMA的研究报道，共5000例不同实体瘤患者，IRMA-1中52.9%的患者肾小球滤过率（GFR＜90ml/min/1.73m2）下降、IRMA-2中50.2%的患者GFR下降；根据国际慢性肾病分期，其中CKD3-5期的发病率为12%（IRMA-1）、11.8%（IRMA-2），而肾皮质肿瘤患者GFR下降的发生率更高达87%。IRMA-1研究发现乳腺癌、肠癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌患者有近50%患有CKD。
（2）反之，慢性肾病患者患癌风险增高
一项3654例慢性肾病患者的调研发现，CKD3期以上者患癌风险增高，当GFR每下降10ml，其肺癌、泌尿道肿瘤的发病风险增高29%。在丹麦的一项注册研究中发现所有CKD患者（不仅仅是透析患者、肾移植患者）易患基底细胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、肠癌等。
靶向VEGF(R)
正常肾脏的VEGF由足细胞产生并高表达，VEGFR表达于肾小球、肾小管内膜及系膜细胞。敲除小鼠的VEGF基因可出现蛋白尿、内皮增生、透明素沉积等，所有靶向VEGF通路药物的肾毒性均与其作用机制相关，主要表现为肾血管性疾病：高血压、蛋白尿、GFR下降、微血栓形成。
贝伐单抗：在MARS研究中卵巢癌、肺癌、乳腺癌患者接受贝伐单抗治疗后出现高血压、蛋白尿的比例分别为：17/1%、22.1%、12.9%及36.4%、72.1%、15.0%，常规降压药物可以控制血压。MARS研究显示高血压患者接受抗血管生成治疗后更易导致GFR下降。
TKI：有些少见严重并发症如与TKI治疗相关的恶性高血压、难治性高血压、高血压相关性可逆性白质脑病等；有研究提示高血压也是一些VEGF TKI（如苏尼替尼）的疗效标志物，但需要进一步研究。
靶向EGFR
西妥昔单抗：Harari在研究中报道肾衰竭发生率为2%（13/633），Thariat报道与慢性肾病无关的低镁血症，主要原因是西妥昔单抗阻止EGF结合其受体导致血镁排泄增多。但从药动学和生物耐受度上衡量使用西妥昔单抗还是相对安全的。
帕尼单抗：未见肾脏副反应报道，但在联合顺铂、氟尿嘧啶方案中出现低镁血症（12%）、低钾血症（10%）、脱水（5%）。
厄洛替尼：未见肾脏副反应报道，高剂量时可见低镁血症，可能与阻止肠内、肾脏的EGFR有关。
靶向HER2
曲妥珠单抗：未见肾脏副反应的报道，但与蒽环类联合治疗方案时可出现心肾综合征，若患者伴有慢性肾病，则更容易出现心脏毒副反应。一项回顾性研究显示，130例出现心脏毒性患者的GFR显著低于369例无心脏毒性的患者，而且随着GFR的下降心脏毒性发生率不断增高，最理想的截断值为GFR78ml/min/1.73m2。显然合并慢性肾病对曲妥珠单抗的心脏毒性的潜在影响主要体现在药效学，而不是药动学，这在其他抗HER2治疗中也可观察到。
靶向BRAF
维罗非尼：有报道示接受维罗非尼治疗后出现肾衰竭，在一些合并高血压、糖尿病的患者中肾毒性尤为严重，大部分患者在终止治疗后肾功能恢复，但继续治疗时再次出现肾衰竭，其机制及危险因素尚待研究。
达拉非尼：SmPC报道＜1%的患者出现肾衰竭，约7%的患者出现低磷血症，其中4%的比例为较为严重的3级。因此推荐治疗期间坚持血肌酐及电解质。
靶向ALK
克唑替尼：常见并发症为低磷血症（3%），个案报道称患者接受治疗后出现急性肾衰竭，同时伴有蛋白尿、血尿，终止治疗后血肌酐恢复，但继续治疗时再次升高。
靶向VEGFR、RET
凡德他尼：常有蛋白尿、肾结石（≥10%），排尿困难、血尿、肾衰竭（1-10%）；作为肾脏转运蛋白MATE1、MATE2的抑制剂，凡德他尼与顺铂联合治疗时可降低顺铂的肌酐清除率、加重顺铂的肾毒性。电解质紊乱常见，其中低钙血症≥10%，其他如低钾血症、高钙血症、低钠血症等。高血压也比较常见（≥10%），有文献报道在分化较好的晚期甲状腺癌中可高达34%。
靶向PD-1、PDL-1
纳武单抗（nivolumab）：未见肾毒性副反应报道，但有高血压、低磷血症等毒副反应。
Pembrolizumab：肾衰竭发生率为2%，个案报道可见横纹肌溶解、急性肾衰竭。
靶向RANKL
地诺单抗：联合分析多个与唑来膦酸头对头对照的临床研究，地诺单抗的肾毒性发生率为9.2%，但在肾功能不全患者中无需调整剂量。临床前研究显示护骨素/RANK/RANKL通路在慢性肾病、肾衰竭患者中处于失衡状态，因此建议治疗前、治疗中监测肾功能。
靶向mTOR
依维莫司：蛋白尿发生率为23%，低磷血症发生率为12%，在一项晚期肾癌的III期临床研究中报道依维莫司组有近50%的患者血肌酐升高。
替西罗莫司：未见肾毒性副反应报道，个案报道可见与药物相关的肾小球病变，与剂量无关的低磷血症约6-18%。
结语：
靶向治疗的肾脏毒副反应尚可耐受，但与细胞毒药物联用时需密切关注肾脏毒性。因为临床研究入组时排除了肾功能不全患者，因此其报道的肾毒性发生率相对较为少。但需要考虑的是临床实践中癌症病人的慢性肾病患病率高，也因为肾脏的排泄功能具有强大的储备力，只有当GFR降低至50-60%时，血肌酐、尿素氮水平才会升高超出正常范围，故在此强调血生化检查中血尿素氮与肌酐水平正常并不能说明GFR水平也是正常的。因此在治疗前、治疗中监测GFR显得尤为重要。
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