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Nature子刊：图卡替尼三联疗法在HER2阳性乳腺癌脑膜转移中的前瞻性II期TBCRC049研究结果公布

04月10日

编译：肿瘤资讯

来源：Nature Cancer

软脑膜转移（LM）预后极差且治疗手段有限，其中乳腺癌是最常见病因之一。近期，Nature Cancer发表了一项前瞻性II期临床研究TBCRC049的结果^[1]。该研究探索了图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨在初诊HER2阳性乳腺癌伴LM患者中的疗效与安全性，并进行了药代动力学分析。研究中位总生存期（OS）为10个月，中枢神经系统中位进展时间（mCNS TTP）为6.9个月，安全性总体可控，图卡替尼在脑脊液中达到了治疗浓度。

背景：LM亟需具备中枢神经系统穿透性的全身治疗

随着抗肿瘤治疗手段的进步，患者生存期不断延长，LM作为晚期实体瘤的严重并发症日益增多，其中乳腺癌是最常见的原发灶之一。LM通常表现为多灶性神经功能缺损和进行性神经功能衰退。目前针对LM的治疗选择比较有限，预后较差，历史数据显示其中位OS仅为4至5个月^[2-4]，临床亟需能够更好穿透血脑屏障的全身性药物。

图卡替尼是一种高选择性的抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。在HER2CLIMB研究中，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨已在伴有脑实质转移的HER2阳性乳腺癌患者中展现出明显的生存获益。然而，HER2CLIMB研究排除了LM患者。为探索该三联方案在乳腺癌伴LM中的疗效与安全性，研究者开展了TBCRC049研究。

研究设计：聚焦新发LM

该研究为非随机、单臂、多中心II期临床试验。LM的诊断与评估目前尚无明确的方法，该研究LM定义为脑脊液细胞学阳性，和/或影像学证实LM伴可归因于LM的神经体征和/或症状，采用RANO-LM工作组提出的标准改良版判定缓解。预设历史对照中位OS为4.4个月。

研究的主要终点为OS，次要终点包括中枢神经系统无进展生存期（PFS）、LM客观缓解、神经系统症状改善、药代动力学及安全性评价。

研究采用Gehan两阶段设计，原计划入组30例患者，但因图卡替尼获批上市后入组不足，共入组17例女性患者，8例（47%）脑脊液细胞学异常，15例（88%）有脑转移病史，12例（65%）既往接受脑转移治疗；6例（35%）未接受过转移性疾病全身治疗，1例接受过8线治疗。

表1 疾病基线特征

疗效：中位OS达10个月

经过中位18个月的随访，中期疗效终点达标，前15例中7例12周时CNS无进展，中位OS达到了10个月，较历史对照有所延长；数据截止时6例（35%）仍存活。此外，患者的mCNS TTP为6.9个月。

图1 生存与进展分析

在靶病灶方面，13例可评估患者中，共有5例（38%）达到了客观缓解，13例（100%）获得临床获益（疾病稳定或更好）。在临床症状评估中，基线伴有神经功能缺损的12例患者中，有7例（58%）在治疗后出现了神经功能缺损的改善。

图2 靶病灶缓解情况

安全性：总体可控

不良事件（AE）以1-2级为主，包括腹泻、恶心、呕吐、手足综合征、肝功能指标升高。3级AE有恶心呕吐1例、手足综合征1例、肝功能升高3例。1例患者在治疗一个周期后出现4级ALT升高，停药后1个月恢复。无治疗相关神经毒性发生。多数AE经支持治疗与剂量调整可缓解。

药代动力学分析：图卡替尼在脑脊液中达到了治疗浓度

研究者同步采集了患者的血浆和脑脊液样本。给药后第1周期和第2周期的第1天，分别对应药物首剂给药和药物在人体内浓度达到稳态的时间点。研究者分别在这两个时间点检测到的血浆中图卡替尼及其代谢物ONT-993与预期范围相近，并且个体间差异明显。

图卡替尼的口服预期达峰时间约为用药后2-3小时，预期峰浓度为747ng/ml。研究者在第2周期用药后2-3小时测得血浆中图卡替尼和ONT-993的中位浓度分别为510ng/ml和61ng/ml。各时间点脑脊液中的图卡替尼浓度与相应的血浆游离图卡替尼浓度总体上比较接近，这提示图卡替尼有较好的中枢穿透性，并且，在达到稳态后脑脊液浓度波动幅度比较小。

总结:图卡替尼三联疗法表现出临床获益和良好安全性

与历史对照相比，接受图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的HER2阳性转移性乳腺癌LM患者OS更长，大多数患者神经体征和症状得到改善，在13例可评估患者中，超过三分之一的患者达到LM客观缓解。此外，该方案耐受性良好，安全性可控。

尽管该研究入组困难而提前终止，存在单臂设计及样本量较小的局限性，但相较于过往文献中高度异质性的回顾性数据，该研究仅纳入HER2阳性转移性乳腺癌合并初诊、未接受过治疗的LM患者，为这部分人群提供了良好的前瞻性结果作为参考。该研究正在进行血浆及脑脊液中循环肿瘤DNA（ctDNA）和基因组测序分析。

参考文献

[1]Murthy RK, O'Brien BJ, Berry DA, et al. Tucatinib-trastuzumab-capecitabine for treatment of leptomeningeal metastasis in women with HER2+ breast cancer: TBCRC049 phase 2 study results. Nature Cancer. Published online March 18, 2026 . doi:10.1038/s43018-026-01120-7
[2]Abouharb, S. et al. Leptomeningeal disease and breast cancer: the importance of tumor subtype. Breast Cancer Res. Treat. 146, 477–486 (2014).
[3]Morikawa, A. et al. Characteristics and outcomes of patients with breast cancer with leptomeningeal metastasis. Clin. Breast Cancer 17, 23–28 (2017).
[4]Carausu, M. et al. Breast cancer patients treated with intrathecal therapy for leptomeningeal metastases in a large real-life database. ESMO Open 6, 100150 (2021).

责任编辑：肿瘤资讯-Hanna
排版编辑：肿瘤资讯-Hanna