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黄宇贤教授：双靶联合方案为初治高肿瘤负荷FL提供去化疗新选择，泽布替尼联合方案展现良好疗效

04月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）的一线治疗正逐步向“去化疗、深度缓解”方向转型。对于需系统性治疗的高肿瘤负荷FL患者，传统化疗免疫方案虽能控制病情，但毒性累积仍是临床实践中需要关注的问题。双特异性抗体与靶向药物的联合，凭借机制协同、低毒高效的优势，成为FL治疗的重要探索方向。莫妥珠单抗作为CD20×CD3双特异性抗体，可直接介导T细胞杀伤CD20阳性肿瘤细胞；泽布替尼作为高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，既能直接抑制肿瘤细胞增殖，也可调节T细胞功能。二者联合有望实现“T细胞介导杀伤+信号通路阻断”的双重协同效应。近期，多中心Ⅱ期MITHIC-FL2试验公布了泽布替尼联合莫妥珠单抗治疗初治高肿瘤负荷FL的初步结果，为初治FL患者提供了去化疗治疗的新选择^[1]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授对该研究首次结果进行深度解读，为初治高肿瘤负荷FL的临床治疗决策提供参考。

泽布替尼联合方案治疗初治高肿瘤负荷FL：双靶协同展现治疗潜力

MITHIC-FL2试验是一项多中心、Ⅱ期临床试验，聚焦初治高肿瘤负荷FL患者的去化疗治疗需求，旨在评估莫妥珠单抗联合泽布替尼方案的疗效与安全性。研究入组标准为，年龄≥18岁，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~2分，经活检证实为CD20阳性、1~3A级FL，临床分期2~4期，且符合滤泡性淋巴瘤研究组（GELF）标准需系统性治疗的患者。

治疗方案采用全周期去化疗设计。莫妥珠单抗采用皮下注射给药，第1周期为剂量递增方案（第1天5mg、第8天45mg、第15天45mg），后续每21天为一个周期，第1天给药45mg；达到完全缓解（CR）的患者最多治疗8个周期，达到部分缓解（PR）的患者最多治疗17个周期。泽布替尼自第1周期第7天起启动给药，采用320mg每日一次或160mg每日两次口服，持续治疗12个月。第1周期每次莫妥珠单抗给药前需预防性使用单剂量地塞米松、苯海拉明和对乙酰氨基酚。若第1周期出现细胞因子释放综合征（CRS），则第2周期延续预防性用药，后续周期可根据情况选择是否使用。研究主要终点为治疗结束时的CR率，疗效评估依据2014年卢加诺标准并结合LYRIC标准，CRS与神经系统不良事件（AE）按2019年ASTCT标准分级。

2024年8月至2025年7月期间，研究共入组47例患者，其中45例接受至少1剂研究药物并纳入安全性评估。入组人群基线特征符合高肿瘤负荷FL的临床特点，中位年龄59岁（范围33~79岁），40%的患者存在肿块直径≥7cm的病灶，20%的患者为3A级FL，18%的患者FLIPI评分≥3分，中位基线SUVmax为11.8（范围5.6~33.6）。

截至2025年7月1日数据截止日期，中位随访时间3.8个月。患者已接受中位6个周期的莫妥珠单抗治疗（范围1~10个周期）和4.2个月的泽布替尼治疗（范围0.1~10.5个月）。40例患者仍在持续治疗，2例因活检证实疾病进展（PD）、1例因医生判断疾病稳定（SD）、1例因不良事件、1例因治疗前骨髓活检补充诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤而提前停药。

初步疗效结果显示，该双靶联合方案展现出较好的抗肿瘤活性。27例可评估疗效的患者中，最佳客观缓解率（ORR）为85%（23/27），完全代谢缓解（CMR）率为74%（20/27），2例患者为SD、2例为PD。在中位5.1个月的疗效随访期间，所有达到客观缓解的患者均未出现疾病进展。

安全性方面，联合方案的毒性谱与各药物已知的安全性特征一致，整体耐受性良好，未出现新的安全性信号。45例安全性评估患者中，≥20%的治疗相关不良事件（TEAEs）包括注射部位反应（62%）、CRS（56%）、皮肤干燥（53%）、感染（29%）、疲劳（27%）和皮疹（27%），上述不良事件均为1~2级；瘀斑/出血发生率为15%，均为1级。CRS主要发生在第1周期第1天给药后，84%（21/25）为1级，16%（4/25）为2级，无3级及以上CRS发生。≥3级不良事件发生率较低，包括中性粒细胞减少（2例，4%）、贫血（1例，2%）、肝功能指标升高（1例，2%）。

专家点评

黄宇贤

主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授点评：初治高肿瘤负荷FL患者的治疗核心需求是在快速控制肿瘤负荷的同时，实现深度缓解与低毒治疗。传统化疗免疫方案虽能实现一定缓解，但毒性反应可能影响部分患者的治疗耐受性。莫妥珠单抗与泽布替尼的联合，融合了双特异性抗体的免疫介导杀伤与BTK抑制剂的信号通路阻断及免疫调节作用，是FL去化疗治疗的重要探索方向。MITHIC-FL2试验的初步结果，为该联合方案的临床应用提供了早期循证支持。

该研究的临床价值首先体现在联合方案带来的CMR率。74%的CMR率与85%的ORR，在初治高肿瘤负荷FL患者中显示出较好的抗肿瘤活性。CMR作为反映肿瘤深度缓解的重要指标，其实现有助于为患者长期无进展生存奠定基础。在中位5.1个月的随访中，所有缓解患者均未出现疾病进展，提示该联合方案的缓解具有一定的持久性。

该研究的另一特点在于方案的安全性特征。研究中大多数不良事件为1-2级，≥3级不良事件发生率较低，无神经毒性、房颤等不良反应发生，CRS以轻中度为主，无严重CRS发生。对于高肿瘤负荷FL患者而言，良好的耐受性有助于患者顺利完成全程治疗，避免因毒性中断影响疗效。同时，莫妥珠单抗采用皮下注射给药，泽布替尼为口服给药，可在门诊完成治疗，有助于提升患者治疗便利性与依从性。

总体而言，MITHIC-FL2试验的首次结果提示，莫妥珠单抗联合泽布替尼方案在初治高肿瘤负荷FL患者中具有良好的疗效与安全性。74%的CMR率、85%的ORR以及可控的毒性特征，为初治高肿瘤负荷FL提供了新的去化疗治疗选择。随着研究的持续推进和随访时间的延长，该方案的长期疗效与安全性将得到进一步验证。

参考文献

[1]Lorenzo Falchi, Clare Grieve, Christina Miah, et al. Combined mosunetuzumab and zanubrutinib for the treatment of patients with newly diagnosed high-burden follicular lymphoma: First results of the multicenter phase 2 mithic-FL2 trial. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 463.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex

04月08日

刘岩

馆陶县人民医院 | 放疗科

双靶联合方案为初治高肿瘤负荷FL提供去化疗新选择，泽布替尼联合方案展现良好疗效