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【2025 ASH直击】周可树教授：新一代BTKi泽布替尼为基础的方案让初治高危MCL患者“深缓解、长生存”成为可能

2025年12月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）作为一种独特的B细胞非霍奇金淋巴瘤，兼具快速进展与难以治愈的临床特征，其异质性的病程对临床诊疗提出了严峻挑战。尽管以利妥昔单抗为基础的免疫化疗已显著改善了MCL患者的预后，但对于携带TP53突变等高危生物学标志物的患者，以及因高龄或合并症无法耐受高强度诱导治疗的患者，传统治疗模式往往难以突破疗效瓶颈，复发率高且生存期受限。近年来，随着靶向治疗的飞速发展，以泽布替尼为代表的新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）正逐步改变MCL的一线治疗格局。凭借其优化的药代动力学特性、更高的靶点特异性及卓越的安全性，含泽布替尼的联合方案——特别是“无化疗”策略，在诱导深度分子学缓解及改善高危患者长期生存方面展现出强劲的优势。

在近日召开的美国血液学会（ASH）年会上，河南省肿瘤医院周可树教授报告了一项采用泽布替尼联合方案治疗高危MCL患者的II期研究的中期结果。为帮助大家进一步理解高危MCL患者的治疗进展，【肿瘤资讯】特别邀请周可树教授对其进行专业解读，详情如下。

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循证之光：以新一代BTKi泽布替尼为基础的治疗策略有望改变MCL一线治疗格局

周可树教授：首先，基于本次ASH及近期公布的新进展，我认为以泽布替尼为代表的BTKi靶向治疗，有望重塑MCL的一线治疗格局。目前，已有越来越多重要的循证医学证据支持这一观点，主要体现在以下三个维度。

第一，含泽布替尼的无化疗或轻化疗方案为老年及不耐受强化治疗的MCL患者带来了实现深度缓解和长生存的新选择。以BOVen方案为例，该研究采用泽布替尼联合奥妥珠单抗及BCL-2抑制剂维奈克拉治疗初治老年MCL患者（中位年龄72岁），实现了高达94%的完全缓解（CR）率和98%的客观缓解率（ORR）。在老年高危亚组中，2年无进展生存（PFS）率达到86%，2年总生存（OS）率达到92%，充分证实了含泽布替尼的无化疗方案能为老年且伴有高危因素的患者带来显著的生存获益。此外，其他联合方案如泽布替尼联合索托克拉及CD20单抗的三联无化疗方案，在初治MCL患者中也取得了80%的CR率，且MRD可评估的CR患者均达到了MRD阴性（uMRD）。对于仅接受泽布替尼联合利妥昔单抗治疗并继以泽布替尼单药维持的老年患者，其ORR亦可达到100%。在治疗4个周期后，患者的uMRD率迅速达到80%；中位随访11.5个月时，MCL患者的1年PFS率为85.7%。

第二，改善了TP53突变等高危MCL患者的预后。 TP53突变是MCL中公认的不良预后因素。BOVen研究显示，对于此类患者，其uMRD率（分别达到10⁻⁵和10⁻⁶水平）分别高达100%和85%，显示出深度的缓解。在完成24个周期治疗的患者中，77.8%的患者维持了CR状态；而在达到CR且uMRD（10⁻⁶）的患者中，91%的患者在停止治疗后仍实现了持续CR。中位随访39个月时，研究的中位PFS为45个月，中位OS和疾病特异性生存期（DSS）均未达到。此外，研究的3年PFS率、OS率和DSS率分别达到64%、76%和95%，显示出该方案具有使患者无需移植即可获得持久缓解的潜力。

对于高危亚型，目前以BTKi为基础的方案已实现了相对全面的覆盖。例如，泽布替尼联合CD20单抗、免疫调节剂及BCL-2抑制剂的四联方案，在覆盖母细胞样变异型及TP53异常的高危MCL患者中，实现了100%的ORR、86.7%的CR率及100%的NGS测序uMRD，数据令人鼓舞。除此之外，泽布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（ZBR）方案用于治疗不适合自体移植的患者时，ORR达到了91.3%，且亚组分析提示TP53突变状态对其预后的影响已不显著，表明强效的靶向联合治疗可能克服不良预后因素的影响。

第三，MRD驱动的有限疗程治疗与停药策略正成为现实。首先是uMRD指导下的MCL停药策略。在BOVen方案治疗老年MCL的研究中，uMRD率随治疗进程持续升高，治疗结束时达到93%的高水平。24例患者因达到外周血uMRD而成功停止治疗，验证了MRD指导下的有限疗程治疗策略具有良好的可行性。其次是MCL患者达到深度缓解后的缓解维持情况。BOVen研究显示，在接受该方案治疗的TP53突变患者中，达到CR且MRD（10⁻⁶）阴性的患者停止治疗后，仍有91%的患者实现了持续缓解，进一步支持了在深度缓解后豁免移植甚至停药的可能性与可行性。

分层施治：年轻高危与老年MCL患者的精准破局

周可树教授：对于年轻的MCL患者，目前的标准治疗仍以强化疗为主。然而，对于年轻高危MCL患者，单纯依靠强化疗往往难以获得理想的疗效和生存获益。这也是本团队开展这项针对年轻高危MCL患者，采用基于泽布替尼方案进行分层精准治疗的国内多中心II期研究的初衷。该研究入组标准中包含的高危因素有高Ki-67指数、高MIPI评分、病理学高危亚型（如母细胞样）以及生物学高危因素（如TP53突变等）。

首先，针对上述年轻高危MCL患者，团队将既往疗效数据较好的免疫化疗方案R-BAC方案与泽布替尼联合。该方案的中期数据已在今年ASH会议上公布。年轻高危患者组的总ORR达到100%，CR率达到84.6%。这显示出将BTKi与优化免疫化疗组合后，在年轻高危MCL中具有较高的肿瘤细胞清除效率。同时，研究的初步数据也显示出深度分子学缓解的趋势。泽布替尼联合R-BAC方案在治疗早期即展现出良好的深度缓解能力，研究2个周期后的uMRD率即达到87.5%，即便是母细胞样MCL患者也实现了令人鼓舞的深度疗效。在生存方面，尽管目前中位随访时间较短（10.7个月），但12个月内无患者发生疾病进展。相信随着入组病例数的增加及随访时间的延长，这一数据将得到进一步验证。

其次，针对老年MCL患者，众所周知其更易合并高危因素及基础疾病，因此对强化疗甚至弱化疗的耐受性较差。基于此背景，团队采用了无化疗方案——泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR方案）对老年MCL患者进行治疗，旨在通过双重靶向治疗实现“高效低毒”的目标。该两药联合方案实现了100%的ORR和88.9%的CR率。这一中期数据再次证明，新一代BTKi泽布替尼联合CD20单抗能够在老年MCL患者中诱导深度缓解，是对国内外相关数据的有力补充。在完成4个周期治疗后，uMRD率达到80%，其中TP53突变的高危患者仍能达到深度缓解，再次证实了基于泽布替尼的无化疗策略在分子层面的高效性。另外，研究的生存数据同样令人鼓舞，中位随访11.5个月时，1年PFS率达到85.7%。

综上所述，初步数据表明，ZR方案能为老年高危MCL患者提供一种长期获益且安全高效的新治疗选择。基于研究结果，我们主张对MCL患者进行更为精准的分层治疗，这种分层应综合考虑年龄、身体状况以及生物学预后不良因素。通过这种分层治疗模式的革新，有望使MCL的一线治疗更加精准，实现疗效与安全性的双重提升。

“愈”见曙光：MCL分子预警与有限期治疗的愿景落地

周可树教授：高危患者的管理仍是MCL一线治疗中亟待解决的难题。但可喜的是，目前已有越来越多的循证医学证据为改善高危患者的疗效与生存提供了重要方向，包括BOVen方案，以及团队公布的泽布替尼联合免疫化疗方案。特别是BOVen方案（泽布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗），已被权威指南如NCCN指南和CSCO指南列为针对TP53异常初治MCL患者的推荐治疗。这种以BTKi泽布替尼为基础，联合BCL-2抑制剂及新型CD20单抗的全新组合，未来有望为高危、特别是TP53突变的MCL患者提供更佳的疗效和生存获益。虽然目前公布的数据优异，但我个人认为这种治疗组合（包括联合免疫化疗）仍有进一步提升的空间。随着更多更优化的BCL-2抑制剂（在初步临床研究中展示出良好数据）的出现，研究者可对MCL治疗方案进行升级优化，从而进一步改善高危MCL患者的深度缓解率及生存状况。

其次，通过目前的循证医学证据及正在开展的临床研究，相信MCL一线治疗有望实现“精准限时治疗”。目前MCL治疗多采用“诱导+维持”模式，未来的优化方向在于利用超敏MRD监测，指导MCL患者在达到深度缓解后停药。而停药是医生和患者共同的重要诉求，目标是实现停药后的“无治疗缓解”，即MRD驱动的有限期治疗。

最后，我想强调MCL全程管理中的分子预警，特别是基于ctDNA的动态干预。除了治疗前的分层，未来还需建立基于ctDNA基因组学的动态监测体系。现阶段，团队开展的研究显示，泽布替尼联合方案在2个周期后即可诱导超过85%的患者实现uMRD。未来，研究者可基于早期的分子学反应或耐药克隆的监测，及时调整MCL患者的方案，从而做到“及早发现，及早调整”，将复发遏制在萌芽状态。

专家简介

周可树教授

河南省肿瘤医院血液科副主任，淋巴瘤病区主任
主任医师、博士、博士生和博士后合作导师
中原名医，人民好医生淋巴瘤领域杰出贡献专家
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞学组委员
中国血液病专科联盟惰性淋巴瘤协作组副组长
中国套细胞淋巴瘤工作组副组长
河南省慢性淋巴细胞白血病工作组组长
博士毕业于中国医学科学院北京协和医学院天津血液学研究所血液病医院，擅长淋巴系统肿瘤的规范化、个体化、精准化诊断及治疗。主持包括国家自然科学基金面上项目在内的多项课题，获河南省科学技术进步奖二等奖2项、三等奖2项、河南省医学科学技术进步奖一等奖4项。近年作为PI主持了多项淋巴瘤相关的国际及国内多中心的新药临床试验，推动了多个抗淋巴瘤新药上市。研究成果多次在国际顶级学术会议进行口头发言和壁报展示。

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-han