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Nature子刊详解MET靶向治疗三十年跨越：由TKI时代迈向ADC驱动的泛瘤种个体化治疗新阶段

12月30日

来源：肿瘤资讯
编译：肿瘤资讯

MET异常与多种实体瘤的发生、侵袭和转移密切相关。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，MET 14号外显子（METex14）跳跃突变、MET扩增以及MET过表达已成为重要的治疗靶点。传统的MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼已获批用于晚期METex14突变NSCLC的治疗。然而，针对MET异常实体瘤的治疗策略不断推陈出新，目前涵盖了从单克隆抗体、双特异性抗体到抗体偶联药物（ADC）的多样化策略。
2025年9月，Byoung Chul Cho教授团队在肿瘤学领域顶级期刊《自然-临床肿瘤学综述》（Nature Reviews Clinical Oncology，影响因子 IF=82.2）发表了题为“Evolving roles of MET as a therapeutic target in NSCLC and beyond”的综述文章^[1]。该综述系统阐述了MET靶向治疗在NSCLC及其他实体瘤中的最新进展，重点分析了已获批及新兴药物的临床疗效、毒性管理以及克服耐药性的策略。【肿瘤资讯】特将本文主要内容进行梳理，以飨读者。

MET异常的异质性与诊断考量

MET 是一种原癌基因，编码一种蛋白酪氨酸激酶。该激酶充当肝细胞生长因子（HGF，也称为分散因子）的受体。HGF 是一种形态发生细胞因子，能够促进细胞存活、增殖和迁移。在多种实体瘤中，HGF–MET 信号通路的失调与肿瘤侵袭、血管生成和转移密切相关。MET 调节多个关键的下游通路，它既与其它受体酪氨酸激酶（RTKs）共享通用的信号模块，也利用独特的受体相关接头蛋白（Adaptors）和修饰因子。这些通路包括 MAPK、PI3K–AKT、STAT 和 NF-κB 信号级联反应。

MET异常主要包括突变、扩增、过表达和融合，在不同肿瘤类型中的发生率各异（图1）。目前，MET 异常正日益被纳入广泛的分子检测图谱中，特别是对于 NSCLC，因为 METex14 突变和 MET 过表达在该疾病中现在已具有临床可操作性，且有已批准的靶向疗法。然而，在大多数其他实体瘤中，由于目前治疗意义尚不明确，MET 异常的检测主要局限于临床试验入组或其他研究环境。

图1 MET异常在不同肿瘤中的发病率及MET靶向治疗策略对比

MET扩增： MET 扩增源于 7 号染色体长臂上 7q31 区域的拷贝数增加，可分为原发性（de novo）和获得性扩增。原发性 MET 扩增在实体瘤中很少见，在大多数癌症类型中的发生率 <5%。获得性MET扩增是EGFR-TKI治疗后常见的耐药机制，在 EGFR 靶向治疗后的 EGFR 突变型 NSCLC 中发生率为 10-25%。荧光原位杂交技术（FISH）仍是临床检测的金标准，但关于最佳阈值（如MET/CEP7比值或基因拷贝数GCN）仍存在争议。
MET过表达： 是实体瘤中最常见的MET异常形式，发生率从 10% 到 >80% 不等，通常通过免疫组化（IHC）检测。MET 表达程度通常评分为 0 到 3+，MET 过表达通常定义为 2+ 或 3+。此外，可以使用 H-score（范围 0 到 300）对MET蛋白进行评分，通常 >200 分表示 MET 过表达。尽管其作为单一生物标志物的特异性曾受质疑，但随着Teliso-V等ADC药物的获批，MET过表达（定义为≥50%肿瘤细胞呈3+染色）已成为具有明确临床意义的预测性生物标志物^[2]。
MET突变： 可发生在激酶结构域（TKD）、胞外 Semaphorin（SEMA）结构域或近膜结构域。其中，METex14编码近膜结构域，包括调节性酪氨酸残基 Y1003。该残基是 E3 泛素连接酶 CBL 的对接位点。METex14 突变导致的近膜结构域缺失会损害 CBL 介导的泛素化和降解，导致 MET 信号通路的异常激活。METex14突变约占NSCLC的3-4%，是独立致癌驱动因素。NGS（特别是基于RNA的NGS）是检测该突变的首选方法。目前，多种MET TKI已获批用于治疗METex14跳跃突变的晚期NSCLC。

MET-TKI在NSCLC中的治疗格局：从一线到耐药后

回顾 MET 异常在癌症研究和治疗中的历史（图 2），1984 年首次在人骨肉瘤细胞系中发现了 TPR-MET 融合，并发现其赋予了组成性 MET 二聚化和转化活性。十多年后，首次在乳头状肾细胞癌（pRCC）中鉴定出 MET 酪氨酸激酶结构域（TKD）突变，导致了强效 MET 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的发现以及 MET TKD（与此类药物复合）晶体结构的阐明。2000 年代初，在 NSCLC 和小细胞肺癌（SCLC）患者的肿瘤样本中发现了近膜结构域突变，该结构域编码 E3 泛素连接酶 CBL 的结合位点，因此是受调节的 MET 泛素化和降解所必需的，突变会导致 MET 组成性激活。2008 年，报道了 NSCLC 患者中的原发性 MET 扩增及其预后意义。大约在同一时间，获得性 MET 扩增被鉴定为 EGFR 突变型 NSCLC 患者对 EGFR TKI 吉非替尼和厄洛替尼产生耐药的机制。

图2 MET异常在癌症中的探索历程和治疗策略演变

METex14 突变

目前，卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼已被多个国家批准用于治疗METex14跳跃突变的晚期NSCLC。卡马替尼在关键的 II 期 GEOMETRY mono-1 试验显示，初治患者的客观缓解率（ORR ）为 68%，经治患者为 41% 。初治患者的中位缓解持续时间（DOR）为 16.6 个月，中位总生存期（OS）为 21.4 个月。特泊替尼在注册 II 期 VISION 试验显示，初治患者 ORR 为 57.3%，经治患者为 45%。液体活检（cfDNA）检测到的 METex14 突变患者同样有效。赛沃替尼在中国的 IIIb 期确证性试验中，初治患者 ORR 为 62%，经治患者为 39% 。其他MET TKI 药物还包括谷美替尼、伯瑞替尼等，也显示出有前景的结果。

原发性 MET 扩增和过表达

卡马替尼在 GEOMETRY mono-1 试验中，对于 MET 扩增水平较高（GCN ≥10）的患者，初治和经治患者的 ORR 分别为 40% 和 29% 。但在 GCN <10 的队列中未观察到显著活性。特泊替尼在 VISION 队列 B 中，液体活检检测到 MET 扩增（GCN ≥2.5）的患者 ORR 为 41.7% 。FLOWERS 试验显示，对于具有原发性 MET 扩增/过表达的初治 EGFR 突变型 NSCLC，赛沃替尼 + 奥希替尼联合治疗比奥希替尼单药提高了 ORR（90.5% vs 60.9%）。

继发性MET扩增

针对EGFR-TKI耐药后出现的MET扩增，MET-TKI与EGFR-TKI的联合应用显示出前景。例如，SAVANNAH研究（赛沃替尼+奥希替尼）和INSIGHT 2研究（特泊替尼+奥希替尼）均证实了双靶向策略在克服耐药方面的潜力。

抗体与ADC药物：突破TKI局限的新希望

尽管MET-TKI疗效显著，但其应用受限于耐药机制及特定的突变类型。针对更广泛的MET过表达人群，抗体类药物正在重塑治疗格局。

MET靶向ADC的崛起

Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一种靶向MET的ADC，携带MMAE毒素。基于LUMINOSITY II期研究的积极结果，FDA于2025年5月加速批准其用于治疗既往接受过治疗的、MET过表达（IHC 3+≥50%）的EGFR野生型非鳞状NSCLC患者^[2]。在MET高表达组（MET-high）中，Teliso-V的ORR达到34.6%，且缓解持久。另一款ADC药物Telisotuzumab adizutecan（Temab-A，携带拓扑异构酶1抑制剂）也在早期试验中显示出对MET扩增或过表达实体瘤（包括NSCLC和胃食管癌）的广谱抗肿瘤活性。

双特异性抗体的应用

埃万妥单抗（靶向EGFR和MET的双抗）在METex14突变NSCLC中展现出显著活性（CHRYSALIS研究），并在EGFR突变NSCLC的一线治疗（MARIPOSA研究）及耐药后治疗（MARIPOSA-2研究）中，通过同时抑制EGFR和MET信号通路，显著改善了患者的PFS。

毒性管理

随着药物类型的丰富，对不良反应（TRAEs）的管理至关重要。MET-TKI最常见的TRAE是外周水肿（发生率10-80%），可能与HGF/MET通路在维持血管完整性中的作用有关。其他包括恶心、呕吐和低白蛋白血症。双特异性抗体中，埃万妥单抗常见输注相关反应和皮疹。ADC药物的毒性谱取决于偶联的毒素。Teliso-V主要相关毒性为外周神经病变，而Temab-A则更常见血液学毒性。

总结

MET 异常（包括 METex14 突变、MET 过表达和 MET 扩增）在多种实体瘤中已成为可成药的靶点。MET靶向治疗已从单一的TKI时代迈向了包括双抗和ADC在内的多元化时代。在晚期 NSCLC 中，针对 METex14 和 MET 过表达的治疗已进入临床应用。未来的研究重点将集中在优化生物标志物检测标准（尤其是MET过表达的界值）、探索联合治疗策略（如联合免疫治疗）、通过液体活检等手段动态监测耐药机制以指导后续治疗以及明确不同药物在治疗序贯中的最佳位置，从而为患者带来更精准的个体化治疗方案。

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽

参考文献

1. Lee JB, Shim JS, Cho BC. Evolving roles of MET as a therapeutic target in NSCLC and beyond. Nat Rev Clin Oncol. 2025. https://doi.org/10.1038/s41571-025-01051-9
2. Camidge DR, et al. Telisotuzumab vedotin monotherapy in patients with previously treated c-Met protein-overexpressing advanced nonsquamous EGFR-wildtype non-small cell lung cancer in the phase II LUMINOSITY trial. J Clin Oncol. 2024;42:3000-3011.