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破局“难治”困境：从多靶点TKI的治疗瓶颈到RAIR-DTC的精准诊疗新纪元

12月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

分化型甲状腺癌（DTC）通常被视为预后良好的恶性肿瘤，绝大多数患者通过外科手术、促甲状腺激素（TSH）抑制治疗及放射性碘-131（RAI）治疗可获得长期生存。然而，临床实践中仍有部分患者在治疗过程中逐渐丧失摄碘能力，或在摄碘病灶存在的情况下仍发生疾病进展，演变为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）。这一亚型是导致甲状腺癌相关死亡的主要原因，其总体10年生存率约为10%，中位生存期仅3-5年¹。长期以来，RAIR-DTC的系统治疗主要依赖于多靶点酪氨酸激酶抑制剂（mTKIs），但随着临床应用的深⼊，其“脱靶”毒性、继发性耐药以及对肿瘤去分化状态逆转能力的缺失，逐渐构成了新的治疗瓶颈。随着分子生物学机制的解析，特别是针对MAPK信号通路的深入研究，以基因分型为导向的精准诊疗模式正在重塑RAIR-DTC的治疗格局。

“广谱打击”的获益与代价：多靶点TKI治疗的现状与局限

郑向前教授采访视频

在精准靶向药物尚未普及的阶段，以索拉非尼和仑伐替尼为代表的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（mTKIs）确立了RAIR-DTC系统治疗的基石地位。这类药物主要通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等靶点，阻断肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长^2,3。DECISION研究与SELECT研究分别为索拉非尼和仑伐替尼的获批提供了坚实的循证医学证据。其中，仑伐替尼在SELECT研究中展现了显著的疗效，将患者的中位无进展生存期（mPFS）延长至18.3个月，客观缓解率（ORR）达到64.8%⁴。在中国患者亚组分析中，仑伐替尼同样显示出优异的抗肿瘤活性。此外，国产原研药物如多纳非尼和安罗替尼也在各自的III期或II期临床研究中证实了对RAIR-DTC的有效性，进一步丰富了临床用药选择。

然而，mTKIs在延缓疾病进展的同时，其固有的局限性也日益凸显，主要体现为“脱靶”效应带来的显著毒性以及无法克服的继发性耐药。由于mTKIs缺乏针对特定驱动基因的特异性，其广谱的激酶抑制作用不可避免地会对正常组织造成损伤。临床数据显示，仑伐替尼治疗组中3级及以上不良事件（AE）的发生率较高，在中国亚组中甚至可达87.4%，常见的高血压、蛋白尿、手足皮肤反应及腹泻等不良反应严重影响了患者的生活质量，导致相当一部分患者不得不减量甚至永久停药，进而影响了治疗的连续性和最终生存获益⁵。更为棘手的是，mTKIs主要作用于肿瘤微环境中的血管生成通路，而非直接阻断驱动肿瘤细胞增殖和去分化的核心信号传导（如MAPK通路），因此大多数患者在治疗一段时间后会出现继发性耐药，面临无药可用的困境。

从“泛靶点”向“精准化”跨越：驱动基因导向的治疗新策略

随着对甲状腺癌分子致病机制认知的深化，精准医疗已成为突破mTKIs治疗瓶颈的关键方向。研究证实，MAPK信号通路的异常激活是导致DTC发生、发展及去分化的核心机制，其中BRAF V600E突变是甲状腺癌中最常见的驱动基因改变，发生率约可达87%⁶。BRAF V600E突变不仅驱动肿瘤细胞的增殖，还通过抑制钠碘同向转运体（NIS）的表达和膜定位，直接导致甲状腺癌细胞丧失摄碘功能，从而产生RAI抵抗⁷。因此，针对BRAF V600E等核心驱动基因的特异性抑制，在理论上具有比广谱抗血管生成治疗更精准的抗肿瘤潜力和更优的安全性预期。

在此背景下，针对特定靶点的精准治疗药物正如雨后春笋般涌现。对于携带RET融合或NTRK融合的RAIR-DTC患者，普拉替尼、赛普替尼以及拉罗替尼、恩曲替尼等高选择性抑制剂已展现出令人瞩目的疗效，且安全性优于传统mTKIs。而针对占比最高的BRAF V600E突变人群，国际多项相关研究已显示出精准靶点治疗的优异疗效和安全性，为不耐受mTKIs或mTKIs耐药的患者提供了潜在的后续治疗选择。此外，基于MAPK通路抑制诱导肿瘤“再分化”从而恢复摄碘能力的策略，也正在成为临床探索的热点，有望为RAIR-DTC患者重新开启RAI治疗的大门。

结语

RAIR-DTC的治疗正在经历从“经验性用药”向“分子分型指导下的精准治疗”的深刻变革。尽管目前以仑伐替尼和索拉非尼为代表的mTKIs仍是标准的一线治疗方案，但其毒性管理和耐药问题仍是临床面临的严峻挑战。随着基因检测技术的普及和新药研发的推进，以BRAF、RET、NTRK等为靶点的精准治疗策略，正逐步展现出超越传统疗法的潜力。未来，通过多学科协作（MDT）模式，在治疗前对患者进行全面的基因突变谱筛查，并根据分子特征、肿瘤负荷及进展速度制定个体化的全程管理方案，将是提升RAIR-DTC患者长期生存率和生活质量的必由之路。

参考文献

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3.Dickerson K, Milas M, Metzger R, et al. Neoadjuvant systemic therapy for inoperable differentiated thyroid cancers: Impact on tumor resectability. Surgery 2025;177:108836. (In eng). DOI: 10.1016/j.surg.2024.08.046.
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责任编辑：肿瘤资讯-Annie
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