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周彩存教授&周斐教授：三代EGFR-TKIs联合安罗替尼为EGFR+缓慢进展人群再添证据

06月27日

编者按：

每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会指导、中国抗癌协会基层赋能委员会特别策划的CACA专家说-STAR访谈项目暨科研洞见，大咖请讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。

本期特邀上海市东方医院 周斐教授 接受专访，就发表在ASCO会议上的ALTER-L058研究 “盐酸安罗替尼联合三代EGFR-TKIs治疗EGFR-TKIs缓慢/寡进展的局晚/晚期非小细胞肺癌的回顾性研究” ^[1] 展开详细讨论，同时邀请了上海市东方医院 周彩存教授 进行领航者点评。

❖ 特邀嘉宾 ❖

周斐

上海市东方医院

上海市东方医院肿瘤科副主任医师

医学博士，副主任医师，副教授，博士生导师

IASLC全球多学科实践标准委员会委员

中国抗癌协会青年理事会青年理事

中国抗癌协会非小细胞肺癌专委会委员

上海市抗癌协会青年理事会青年理事

上海市申康青年岗位能手

上海市青年科技英才“扬帆”计划

上海市“医苑新星”青年医学人才

浦东新区卫生英才青年人才

《中国癌症杂志》《Cancer Drug Resistance》《Cancer Advances》青年编委

以一作或通讯作者在Nat Rev Clin Oncol, Lancet Oncol, Signal Transduction Targeted Ther, J Thorac Onocl等期刊发表SCI论文20余篇

担任Ann Oncol, Cell Host & Microb, JNCC等期刊审稿人

Q1： ALTER-L058研究以壁报的形式在ASCO会议上进行了数据公布，请您分享一下开展该项研究的初衷。

周斐教授：

肺癌是全球最常见的癌症之一，占所有癌症病例的八分之一，仍是导致男性和女性癌症死亡的主要原因 ^[2] 。中国肺癌负担日益加重，2022年新发病例约106.06万例，死亡73.33万例，分别占中国癌症新发病例的21.98%和癌症死亡病例的28.49% ^[3] 。表皮生长因子受体（EGFR）激活突变（外显子19缺失和外显子21 L858R突变）占非小细胞肺癌（NSCLC）病例的85%-90% ^[4] 。三代EGFR-TKI已成为晚期EGFR突变NSCLC的一线标准治疗 ^[5-8] 。然而，三代EGFR-TKI一线治疗的中位无进展生存期（PFS）不足两年 ^[7] 。初始系统治疗应答后除了系统进展，还有缓慢进展（接受EGFR-TKI治疗且疾病控制≥6个月、无靶病灶进展、无临床症状恶化）、寡进展（最多3-5个转移灶局部进展，而原发灶和其他部位病灶保持控制或稳定）等进展模式 ^[9] 。

三代EGFR-TKI耐药是治疗失败的主要原因，耐药机制涉及EGFR依赖和非依赖途径 ^[10] 。血管内皮生长因子（VEGF）-VEGF受体（VEGFR）信号通路在肺癌血管生成中起关键作用。鉴于EGFR与VEGF-VEGFR通路在肿瘤血管生成和耐药中的广泛交互 ^[11,12] ，双重阻断这两条通路是治疗EGFR突变NSCLC寡进展患者的潜在策略。多项回顾性研究探索了贝伐珠单抗用于一线EGFR-TKI治疗后寡进展患者的效果 ^[13-15] ，但关于三代EGFR-TKI的数据有限。与仅靶向VEGF通路的贝伐珠单抗不同，安罗替尼是一种口服多激酶抑制剂（MKI），可同时抑制VEGFR、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和c-Kit ^[16,17] 。基于ALTER0303试验结果 ^[18] ，安罗替尼目前已在中国获批用于晚期NSCLC三线及以上治疗。该试验的探索性亚组分析显示，安罗替尼显著延长了EGFR敏感突变和野生型患者的PFS和OS ^[19] 。

单臂II期ALTER-L001试验探索了安罗替尼在一/二代/三代EGFR-TKI治疗后寡进展患者中的活性，显示安罗替尼联合EGFR-TKI治疗的中位PFS达9.1个月，客观缓解率（ORR）为6.7% ^[9] 。为了进一步补充该数据，我们开展了这项回顾性临床研究，旨在评估盐酸安罗替尼联合三代EGFR-TKIs治疗EGFR-TKIs缓慢/寡进展的局晚/晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。

Q2： 请您从研究设计、疗效、安全性等角度，谈谈这项研究的主要研究结果及其对驱动基因阳性一线治疗过程中出现缓慢/寡进展的患者治疗现状可能产生哪些改变或影响？

周斐教授：

本研究为一项在中国16家中心开展的回顾性临床研究，筛选2020年1月至2023年12月确诊的712例患者后，最终纳入符合标准的150例患者，其中100例接受盐酸安罗替尼联合第三代EGFR-TKI治疗，50例接受第三代EGFR-TKI单药治疗；主要研究终点是研究者评估的从首次出现缓慢/寡进展到符合RECIST 1.1标准的彻底进展的时间；基线特征显示入组患者中位年龄59岁，男性占38.0%，IV期患者占95.3%，29.3%存在脑转移，EGFR突变类型为63.3% ex19del和36.7% L858R，使用的三代EGFR-TKI主要为奥希替尼（76.0%）、阿美替尼（14.7%）和伏美替尼（9.3%），且两组患者的人口学及临床基线特征均保持良好平衡。

在疗效方面，截至2024年11月20日，研究者评估的出现缓慢/寡进展的时间至系统进展的时间，EGFR-TKI联合安罗替尼组vs. EGFR-TKI单药组分别为：9.23个月（95%CI 8.94-10.87）vs. 5.42个月（95%CI 4.83-6.80）；风险比（HR）：0.38（95%CI 0.26-0.56；P<0.0001），ORR为7.0%（95%CI 3.4%-13.8%）vs. 0，DCR为91.0%（95%CI 83.8%-95.2%）vs. 34.0%（95%CI 54.2%-79.2%）。从病理确诊EGFR突变的时间至系统进展的时间，EGFR-TKI联合安罗替尼组vs. EGFR-TKI单药组分别为：23.21个月（95%CI 19.28-24.11） vs. 19.45个月（95%CI 17.77-20.73）；HR：0.54（95%CI 0.36-0.80；P=0.0016）。

安全性方向，虽然联合用药组出现安罗替尼相关不良事件，如高血压、蛋白尿等，但是整体和单药治疗组3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率类似（37.0% vs.34.0%）,严重不良事件（SAEs）发生率两组一致，均为12.0%，未见致死性事件。

从临床实践角度看，该方案具有显著的可及性优势。联合方案采用口服给药，避免了住院，更适合门诊随访或居家治疗，大大提升了患者依从性。基于该方案的疗效、安全性和可及性优势，对于使用三代EGFR-TKIs且出现缓慢/寡进展的局晚/晚期非小细胞肺癌的患者，可在出现缓慢/寡进展时加入安罗替尼治疗，当然本研究仅为回顾性临床研究，仍需进一步通过大样本的前瞻性研究验证其获益。

Q3： 您认为驱动基因阳性一线治疗过程中出现缓慢/寡进展的患者未来有哪些值得关注或具有探索潜力的研究方向？

周斐教授：

当前，三代EGFR-TKI是晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗，但耐药导致的疾病进展不可避免，且耐药机制未明时二线主要依赖含铂双药化疗±贝伐珠单抗。因此，延长一线治疗的无进展生存期（PFS）意义重大。ALTER-L058研究提出创新策略：患者在一线三代EGFR-TKI治疗中出现缓慢或寡进展时即应干预。而如何精准识别此干预时机成为关键，动态监测循环肿瘤DNA（ctDNA）变化可能是潜在的解决方案。

ALTER-L058研究也提供了一个创新的治疗模式，“三代EGFR-TKI+口服抗血管生成药物”的非化疗方案展现出显著优势。三代EGFR-TKI联合安罗替尼不仅在疗效上优于三代EGFR-TKI单药，安全性也可控。当然，该项研究中，安罗替尼是在出现缓慢/寡进展时加入的，未来，联合方案将进一步被探索，以覆盖更广泛的患者人群。

耐药问题一直是研究的重点，我们还需要深入研究联合方案的耐药机制，开发克服耐药的新策略。我们除了研究创新的治疗模式，也期待新药为耐药患者提供新的治疗方案。

总的来说，随着研究的深入和技术的进步，我们有望为NSCLC患者提供更精准、更有效的个体化治疗方案。

领航者点评

周彩存

上海市东方医院

主任医师、教授、博士生导师

上海市东方医院肿瘤科主任

同济大学医学院肿瘤研究所所长

国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席

中国抗癌协会非小细胞肺癌专委会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

中国医促会胸部肿瘤学分会主任委员

中国临床肿瘤学会转化医学专家委员会主任委员

上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员

中国医师协会肿瘤分会常委

上海市抗癌协会副理事长

上海市医师协会肿瘤分会副会长

上海市医学会肿瘤分会副主任委员

周彩存教授：

ALTER-L058研究为EGFR-TKIs缓慢/寡进展的局晚/晚期非小细胞肺癌提供了新的治疗策略。三代EGFR-TKI已成为晚期EGFR突变NSCLC的一线标准治疗，但是当耐药问题出现且不能明确耐药机制时，患者仅能接受含铂双药化疗，而很多患者对化疗的接受度并不高。ALTER-L058研究显示，在患者出现缓慢/寡进展时加入盐酸安罗替尼胶囊，中位PFS从5.42个月延长至9.23个月（HR=0.38，95% CI:0.26-0.56）, ORR从0.0%提升至7.0%，DCR从34.0%提升至91.0%，且安全性良好，为面临耐药且难以接受含铂化疗的患者提供了新的选择。

当然，ALTER-L058研究是一项回顾性临床研究，希望未来我们可以开展大样本的前瞻性研究以进一步明确在三代EGFR-TKIs使用过程中出现缓慢/寡进展的患者加入安罗替尼治疗的疗效，并探索生物标志物驱动的精准治疗，明确耐药机制，进一步筛选出适合该治疗模式的患者群。

参考文献：

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[5]Cheng, Z. et al. The advance of the third‑generation EGFR‑TKI in the treatment of non‑small cell lung cancer (Review). Oncol Rep 51 (2024).

[6]Soria, J. C. et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 378, 113-125 (2018).

[7]Ramalingam, S. S. et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med 382, 41-50 (2020).

[8]Chen, L. et al. Three Third-Generation Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: Similarities and Differences. Cancer Invest 40, 590-603 (2022).

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[17]Lin, B. et al. Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2, PDGFRβ and FGFR1. Gene 654, 77-86 (2018).

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指导专家：周彩存教授、周斐教授

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