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Cell Metab | 于君教授团队揭示高BCAT1/BCAT2比值提示肠癌预后不良,限制支链氨基酸摄入有望破局

02月14日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

近日,香港浸会大学蔡宗苇教授、香港中文大学于君教授及黄子隽教授团队在Cell Metabolism(IF 30.9)上发表了题为“Compartmentalized branched-chain amino acid metabolism orchestrates colorectal cancer dissemination via an UMP-vimentin axis”的最新研究成果 。该研究首次证实了支链氨基酸(BCAA)的区室化代谢在调节结直肠癌(CRC)转移中的关键作用,并创新性揭示了由UMP-波形蛋白(vimentin)轴介导的促转移机制,为晚期结直肠癌的个体化饮食及药物干预提供了重要依据

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研究背景:BCAA代谢在肿瘤转移中的角色仍待阐明

CRC是全球最常见的癌症之一,转移性CRC的5年生存率不足15%。上皮间质转化(EMT)赋予癌细胞迁移和侵袭潜力,从而促进转移。BCAA包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸,是三种必需氨基酸,在动物性食物中含量丰富,也常被用作膳食补充剂。BCAA 的代谢以组织特异性的方式对肿瘤发生发挥着不同的调控作用。尽管肿瘤中的代谢重编程与EMT和转移密切相关,但BCAA代谢在肿瘤转移中的作用很大程度上仍不清楚。BCAA分解代谢的第一步涉及BCAA转氨酶(BCAT),该酶分为胞质(BCAT1)和线粒体(BCAT2)两种区室化异构体。本研究旨在探索这些区室化代谢在CRC转移中的具体功能。

研究设计:多模型验证与多组学深度解析

研究整合了体外细胞模型(如HT29、HCT116、LOVO、MC38)、体内小鼠模型(原位、腹腔和脾内注射模型)以及多个独立的人类CRC患者队列(包括TCGA队列和多中心组织芯片)。通过全局代谢组学、稳定同位素示踪、RNA测序(RNA-seq)、亲和色谱和蛋白质组学等前沿技术,深度解析了BCAT不同亚型在CRC转移中的生物学机制。

核心发现:BCAT1/2的区室化分工与UMP-Vimentin轴

1. BCAT1/BCAT2比值是关键预后指标

通过对多个队列分析,高BCAT1/BCAT2比值是预测CRC及多癌种患者预后不良和低生存率的独立危险因素 。体外和体内实验均证实,胞质BCAT1促进CRC细胞的EMT和肿瘤扩散,而线粒体BCAT2则发挥抑制作用。BCAT的亚细胞定位是决定其促癌或抑癌功能的关键。

2. 氮通量转移决定UMP合成

同位素示踪等机制探索显示,胞质BCAT1促进BCAA衍生的氮流向谷氨酸、天冬氨酸和尿苷单磷酸(UMP)的从头合成。相反,线粒体BCAT2与谷氨酸脱氢酶(GDH)偶联,将氮流以氨(NH3)的形式释放,从而牺牲了前体物质并限制了UMP的合成。

3. UMP稳定波形蛋白阻断泛素化降解

通过蛋白质拉下及质谱分析,研究首次发现UMP可作为代谢物直接结合间质细胞标志物波形蛋白(vimentin)。UMP主要在K139残基(关键的泛素化位点)附近与波形蛋白发生氢键相互作用,保护其免受泛素-蛋白酶体途径的降解,从而维持细胞的迁移和EMT状态。

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临床转化:饮食限制与药物老药新用

在原位小鼠模型中,饮食限制BCAA能够显著降低肿瘤内的UMP水平,进而抑制表达BCAT1的CRC细胞转移,而外源性补充UMP可逆转这一干预效果。此外,重新利用FDA已批准的嘧啶合成抑制剂来氟米特(Leflunomide,常规用于类风湿性关节炎),同样能通过抑制UMP的合成有效阻止CRC的腹膜播散。

总结与展望

本研究深入阐明了区室化的BCAA代谢在调控CRC转移中的核心作用 。研究不仅揭示了由BCAA-UMP-波形蛋白构成的促转移循环机制,还证明了靶向BCAA-UMP轴的营养干预或老药新用(如来氟米特)有望成为阻断晚期CRC转移扩散的高效策略。

原文链接:https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00007-0 

参考文献

Ji F, Huang P, Zhou Q, et al. Compartmentalized branched-chain amino acid metabolism orchestrates colorectal cancer dissemination via an UMP-vimentin axis. Cell Metab. Published online February 6, 2026. doi:10.1016/j.cmet.2026.01.007.

责任编辑:古木
排版编辑:古木

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评论
02月15日
栗小玲
邯郸市第一医院 | 神经内科
好好休息,好好吃饭
02月15日
雷昕奕
永州市中心医院 | 胃肠外科
高BCAT1/BCAT2比值提示肠癌预后不良,限制支链氨基酸摄入有望破局
02月15日
白文秀
平遥兴康医院 | 中医科
感谢分享受益匪浅