背景
随着ALK阳性非小细胞肺癌（ALK+ NSCLC）精准治疗的深入，阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼等新一代ALK TKI已成为全球广泛使用的一线标准方案，而大多数ALK+NSCLC患者一线即接受阿来替尼治疗[1]。与此同时，阿来替尼也被纳入辅助治疗探索的范畴，这意味着未来将有更多患者在疾病早期即暴露于该药物，如何在阿来替尼治疗失败后为患者提供有效的后线选择，成为临床亟待解决的问题。
在这一背景下，布格替尼因其独特的ALK抑制谱及潜在的中枢神经系统活性，为“阿来替尼经治”提供了有力的依据。
2025年ESMO大会摘要1845MO首次报道了一项前瞻性观察性WJOG11919L/ABRAID研究的队列A疗效与生物标志物分析[2]。该研究纳入阿来替尼治疗后接受布格替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者。主要终点是无进展生存期（PFS）。研究使用PGDx Elio plasma resolve panel对布格替尼治疗前获取的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行分析。
WJOG11919L/ABRAID研究的队列A结果：
104例入组患者中有102例进行了疗效评估。患者基线特征如图1，其中ECOG PS 0/1/2/3分别为42例（41.2%）、49例（48.0%）、6例（5.9%）、2例（2.0%）；III期/IV期/复发病例分别为5例（4.9%）、85例（83.3%）、12例（11.8%）。
数据截至2024年9月26日，中位随访时间19.3个月，该研究达到了预设的主要终点。中位PFS为6.51个月（95%CI：4.83–8.84）；12个月和24个月的PFS率分别为33.3%和20.5%。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为31.4%（95%CI：22.5-41.3）和70.6%（95%CI：60.7-79.2）。
87例进行ctDNA分析的患者中，有16例检测到ALK突变：G1202R（n=2）、V1180L（n=4）、I1171X（n=4）、L1196M（n=2）、以及G1202R/I1171T、E1210K、F1174L和N647Tfs*8各1例。3例携带G1202R突变患者中，有2例达到了部分缓解（PR）。包括G1202R在内的ALK突变患者中，ORR为43.8%，中位PFS与无突变患者相当[7.3个月（2.5-23.8）vs. 6.9个月（4.7-11.0）；HR=1.0（95%Cl：0.54-1.88）；p=0.99]。
19例检测到TP53突变患者（错义突变，n=10；无义突变/移码突变，n=9）的PFS相较未携带TP53突变患者更短[5.8个月（1.8-8.3）vs. 8.3个月（4.9-12.1）；HR=1.67（95%Cl：0.96-2.92）；p=0.068]。而TP53突变患者中，错义突变患者的PFS较无义突变/移码突变患者的更短[10.3个月（2.1-23.8）vs 1.8个月（0.3-7.7）；p=0.0027]
安全性方面，常见的不良事件（AEs）包括：肌酸磷酸激酶（CPK）升高（50例，48.1%），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（36例，34.6%），以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（28例，26.9%）。≥3级上述AEs的发生率分别为15.4%、4.8%和4.8%。肺炎/间质性肺病（ILD）发生率为10.6%（≥3级：4.8%）。
WJOG11919L/ABRAID研究提示，布格替尼在阿来替尼治疗后仍是患者的有利治疗选择。ALK 突变对治疗的影响有限，而 TP53 无义或移码突变或可作为预测不良预后的潜在标志物。
布格替尼在阿来替尼经治患者中的PFS疗效数据最早来源于ALTA-2与J-ALTA研究：
2022年ASCO披露了J-ALTA研究的最终分析[3]，该研究难治性扩展队列共纳入了47例经阿来替尼±克唑替尼的患者，其中74%的患者仅接受过阿来替尼治疗，26%的患者接受过克唑替尼+阿来替尼治疗。IRC评估的中位PFS达到7.3个月（95%CI：3.7-12.9）， ORR为34%，DCR为79%，中位OS达28个月
2022年WCLC披露了ALTA-2与J-ALTA研究的合并分析进一步评估了阿来替尼治疗后接受布格替尼的疗效和安全性[4]。该合并分析纳入了133例综合人群，其中仅接受过阿来替尼治疗的患者占58%，接受过克唑替尼+阿来替尼治疗的占42%。BIRC评估的中位PFS为5.2个月（95%CI：3.7-7.3个月），ORR为31%，DCR为62%，中位OS NE（16.2-NE）。该整合分析进一步印证了：布格替尼在阿来替尼失败后仍具有临床活性。
布格替尼在阿来替尼经治患者中的真实世界数据：
一项回顾性观察性研究纳入了604例ALK阳性非小细胞肺癌患者接受ALK TKI治疗后使用布格替尼来观察布格替尼的真实世界治疗持续时间[5]。治疗中断时间（Time-to-treatment discontinuation, TTD）是基于真实世界数据计算的终点指标，其定义为从治疗开始到因任何原因终止治疗的时间间隔。
共有111例患者在布格替尼治疗前曾接受过阿来替尼（不限治疗线数）。这些患者的布格替尼中位TTD为8.7个月（95% CI：7.5-14.9），布格替尼在6个月和12个月时持续使用概率分别为71.5%和47.4%（图8A）。在这111例接受阿来替尼治疗的患者中，有79例将阿来替尼作为布格替尼前最近的ALK TKI治疗方案。该亚组患者的布格替尼中位TTD为8.7个月（95% CI：6.6-不可评估[NE]），6个月和12个月的持续用药概率分别为72.6%和48.2%（图8B）。
在布格替尼前接受过克唑替尼联合阿来替尼或单用阿来替尼治疗的患者（n=51），其中位TTD为14.8个月（95% CI：6.6-NE），6个月和12个月的持续用药概率分别为75.3%和53.5%（图8C）。而既往除阿来替尼外还接受过≥1种新一代ALK抑制剂（如塞瑞替尼或洛拉替尼）治疗的患者（n=60），其中位TTD为8.1个月（95% CI：6.1-14.9），6个月和12个月的持续用药概率分别为68.0%和44.2%（图8D）。该亚组大多数患者也曾接受过克唑替尼治疗。各亚组的中位治疗中断时间总结见图8E。
本研究结果表明，ALK阳性NSCLC患者在接受包括阿来替尼在内的新一代ALK TKI后仍能持续接受布格替尼治疗相当长时间，布格替尼在真实世界中可以带来临床获益。
临床启示与决策思考
综合WJOG11919L/ABRAID队列A、既往ALTA-2 / J-ALTA数据以及真实世界研究的数据，可以得到以下临床启示：
1.布格替尼有证据满足阿来替尼经治患者的治疗需求
在当前ALK TKI序贯体系尚不完善的背景下，布格替尼为阿来替尼进展后的患者提供了一种可行的过渡方案。
2.疗效虽有限但具有临床意义
约三分之一的患者获得客观缓解，中位PFS接近或超过6个月，TTD长达14.8个月。对于无其他可选方案且仍存在ALK依赖机制的患者，这一疗效具有现实价值。
3.人群选择与分子分层是关键
对于检测到ALK二次突变（如G1202R）或未出现旁路激活机制的患者，可考虑布格替尼。
总结
随着ALK TKI治疗逐步前移，阿来替尼后的治疗空缺将成为未来临床的重要议题。来自WJOG11919L/ABRAID队列A的前瞻性信号、ALTA系列以及真实世界数据的整合结果共同提示：布格替尼在阿来替尼进展后仍有潜在临床价值。
1. Mudumba, Rahul et al. Journal of managed care & specialty pharmacy vol. 31,9 (2025): 890-899. doi:10.18553/jmcp.2025.31.9.890
2. Yuichi Ozawa, et al. ESMO 2025 1845MO
3. Kumagai T, et al. 2022 ASCO 9075.
4. Sai-Hong l. Ou, et al. 2022 WCLC MA13.03.
5.Lin, Huamao M et al. Future oncology (London, England) vol. 16,15 (2020): 1031-1041.
获批日期：2025年11月
仅供医疗卫生专业人士使用
排版编辑：肿瘤资讯-LWT
苏公网安备32059002004080号
