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2025 WCLC | 非经典EGFR突变与ex20ins突变NSCLC的治疗现状与未来

10月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在2025年世界肺癌大会（WCLC）上，来自新加坡国家癌症中心的Aaron C. Tan博士发表了一场题为“非经典EGFR突变和外显子20插入突变非小细胞肺癌（NSCLC）的当前与新兴选择”的演讲（摘要号ES07.02）。Tan博士的报告系统性地梳理了这一异质性极高领域的突变分类、生物学机制、当前治疗工具箱以及未来的药物研发管线，并重点介绍了一种基于结构功能的“PACC”（P环-αC螺旋压缩）分类法。

突变解码：建立新的结构功能分类法

EGFR突变NSCLC是一个高度异质化的疾病亚群。除了经典的19号外显子缺失（Ex19del）和L858R突变外，非经典突变和外显子20插入（Exon 20 insertion, ex20ins）突变占有重要比例，其中ex20ins约占所有EGFR突变的9.1%。

Ex20ins内部也存在巨大差异，已发现超过100种不同的插入变体，这种异质性给治疗带来了极大挑战。为了更精准地指导治疗，Tan博士介绍了一种基于结构-功能的分类系统，将非经典突变分为四类：

经典样（Classical-like）：如L861Q、G719X等。

T790M样（T790M-like）：突变位于疏水核心。

外显子20环路插入（Exon 20 loop insertion）：进一步分为近环（Near loop, NL）和远环（Far loop, FL）变体。

P环-αC螺旋压缩（P-loop aC-helix compressing, PACC）：如G719X、S768I等，这些突变通过P环或αC螺旋的位移直接或间接影响药物结合。

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图1. 重新定义EGER：结构-功能分类

机制解密：传统TKI耐药的结构基础

EGFR ex20ins突变NSCLC患者的治疗存在巨大的未满足需求。2022年的一项荟萃分析显示，传统的第一代EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼）在ex20ins患者中的汇总客观缓解率（Pooled ORR）仅为7%。

Tan博士从结构生物学角度解释了耐药机制：ex20ins突变导致P环（P-loop）向下旋转，增加了ATP结合位点的空间位阻；同时，αC螺旋区域向内旋转，导致ATP结合口袋收缩。这种“更小”且“更像”野生型（WT）EGFR的结合口袋，使得传统TKI难以结合，同时也对新药的柔韧性和选择性提出了更高要求。

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图2.对传统EGFR TKI的耐药性结构基础

治疗工具箱：当前的获批药物与关键临床试验

近年来，针对非经典EGFR突变，尤其是ex20ins的治疗取得了重大突破，治疗工具箱不断丰富。根据Tan博士展示的药物批准时间线，多个药物已获得美国FDA的监管批准（US FDA Regulatory Approval）：

阿法替尼：2018年获批（S768I、L861Q、G719X）。

埃万妥单抗：2021年获批，用于2L ex20ins治疗。

埃万妥单抗+化疗：2024年获批用于1L ex20ins。

舒沃替尼：2025年获批用于2L ex20ins。

Mobocertinib：曾于2021年获批2L ex20ins治疗，但后撤市。

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图3.非经典EGFR和ex20ins突变药物获批时间线

关键临床试验数据

埃万妥单抗（二线治疗）：CHRYSALIS I期试验

埃万妥单抗的二线批准基于CHRYSALIS I期试验中的D队列（Cohort D）数据。在该试验中（N=81），埃万妥单抗单药治疗铂类化疗进展的ex20ins患者：客观缓解率（ORR）：40%。中位缓解持续时间（mDoR）：11.1个月。中位无进展生存期（mPFS）：8.3个月。中位总生存期（mOS）：23个月。安全性：主要不良事件为皮疹（86% / G3≥4%）和输液反应（66% / G3≥3%）。

埃万妥单抗+化疗（一线治疗）：PAPILLON III期试验

PAPILLON III期试验奠定了埃万妥单抗联合化疗（卡铂+培美曲塞）作为ex20ins一线治疗的地位。该研究在308名初治患者中进行，与单纯化疗组（n=155）相比，埃万妥单抗联合化疗组（n=153）表现出显著优势：联合治疗组的mPFS为11.4个月，显著优于化疗组的6.7个月，HR为0.395（95% CI, 0.30-0.53），P<0.0001，意味着疾病进展或死亡风险降低了约60%。客观缓解率（ORR）联合治疗组高达73%，而化疗组为47%。

舒沃替尼（二线治疗）：WU-KONG1B II期试验

舒沃替尼的二线批准基于WU-KONG1B II期试验。该试验纳入了铂类化疗经治的ex20ins患者。数据显示：在300mg QD剂量组（N=111）中，ORR为47%；在200mg QD剂量组中，ORR为46%。中位缓解持续时间（mDoR）：300mg组为13.8个月；200mg组为11.1个月。安全性（≥G3）： 300mg组的主要≥G3毒性为腹泻（18%）和CPK升高（13%）。

预览未来：管线中的新兴药物与试验

EGFR ex20ins及非经典突变的研发管线正蓬勃发展，其中Zipalertinib和伏美替尼已获得FDA“突破性疗法”认定。针对EGFR ex20ins突变，Zipalertinib在REZILIENT1 (I/II期) 试验中，对经治患者的ORR达38%，mPFS和mDoR均为10个月。在FAVOUR (Ib期) 试验中，伏美替尼在ex20ins初治患者中ORR达79%（240mg组），经治患者中亦达46%。

针对EGFR非经典突变，新兴疗法也显示出令人鼓舞的早期疗效，但需要在更大规模的队列中进行确认。例如，伏美替尼在FURTHER试验中对EGFR PACC突变患者展示了良好的活性，而埃万妥单抗 (CHRYSALIS-2)、Sutetinib和奥希替尼 (UNICORN) 等药物也在非经典EGFR突变人群的试验中显示出治疗潜力。

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图4.EGFR非经典突变/PACC的新兴治疗方案

与此同时，针对ex20ins的靶向治疗竞争也尤为激烈，舒沃替尼、伏美替尼、Zipalertinib等多种药物均在进行对比铂类化疗的III期临床试验。

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图5.正在进行的新型EGFR ex20ins靶向治疗试验

Tan博士在总结中重申了“PACCage Insert”这一核心概念，强调未来的发展路径应遵循：从基于结构-功能的分类（如PACC）出发，加深对肿瘤生物学的理解，从而为不同治疗模式（Modalities）找到合适的角色。

目前，肿瘤药物的研发管线正空前繁荣。根据IQVIA的数据，在研的1-3期试验中，小分子药物仍占主导（39%），同时单克隆抗体（19%）、双/多特异性抗体（15%）和抗体偶联药物（ADC，8%）等新兴模式正迅速崛起。对于EGFR非经典突变、PACC突变和ex20ins突变，未来必须进一步强化精准治疗方法。

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图6.PACCage Insert治疗框架，展示了从结构分类到理解肿瘤生物学，再到推动多样化治疗模式（小分子、抗体、ADC等）转化的发展路径

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-TY

10月22日

王根彩

丰县人民医院 | 肿瘤外科