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ALK阳性NSCLC靶向治疗耐药新机制：MET与NF2基因变异成为阿来替尼“早期耐药”关键

10月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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研究背景

ALK重排驱动约3%-7%的非小细胞肺癌（NSCLC），通过持续激活ALK信号通路促进肿瘤生长。过去十年，ALK TKI的出现显著改善了晚期患者的治疗。作为强效二代ALK TKI，阿来替尼在初治和克唑替尼经治患者中均显示显著疗效，其中初治患者中位无进展生存期（PFS）达34.8个月，远优于克唑替尼的10.9个月，因此成为一线标准治疗。EML4-ALK是主要融合类型，不同变异体（如V1/V3）对TKI敏感性存在差异，可能影响耐药机制。

耐药是治疗失败主要原因。约30%患者在接受一线阿来替尼一年内出现获得性耐药，机制主要包括ALK激酶域突变（如G1202R）及旁路激活（如MET扩增）。二代TKI治疗后MET变异更常见，提示治疗背景影响耐药特征。此外，部分患者（克唑替尼一线20-25%，阿来替尼一线8-17%）出现原发性耐药，其机制尚不明确，且与初治时ALK突变或旁路激活关联较弱。

本研究基于真实世界数据，对经一线或二线阿来替尼治疗后复发的ALK阳性NSCLC患者组织或液体活检样本进行突变谱分析，旨在系统揭示耐药机制。需指出的是，截至2020年10月数据截止时，阿来替尼在中国获批仅两年（自2018年8月），本研究纳入的患者多数因原发性或早期耐药未能获得预期疗效。通过按治疗线数和ALK融合亚型对耐药机制进行分层分析，本研究有望为临床治疗策略的优化提供重要依据。

研究结果

患者特征：
本研究共纳入108例患者，其中52例接受阿来替尼一线治疗，56例接受二线治疗。所有患者均因疾病进展终止阿来替尼治疗。整体人群中，克唑替尼和阿来替尼的中位治疗时间分别为10.8个月（95%CI 8.5–14.3个月）和7.9个月（95%CI 7.1–10.0个月）。一线阿来替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）为8.0个月（95%CI 6.9–11.1个月），二线治疗为7.9个月（95%CI 5.7–10.2个月）。所有患者在确诊时均经ARMS-PCR或NGS检测确认ALK融合类型，其中EML4-ALK变体1（v1）检出37例（34%），变体2检出7例（6%），变体3（v3）检出48例（44%），另有8例（7%）为其他EML4-ALK变体或其他ALK融合伴侣。

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一线或二线阿来替尼耐药后的不同基因变异谱

一线阿来替尼治疗后的耐药机制

在接受一线阿来替尼治疗的患者中，

脱靶变异发生率为40%（21/52），其中37%（19/52）为ALK非依赖性耐药。MET为最常见变异基因（21%），包括扩增（15%）和功能突变（如L1195F）；NF2变异次之（10%）。此外，PIK3CA、KRAS、NRAS及BRAF等基因变异也可能参与耐药。
25%（13/52）出现靶内耐药变异，包括12例ALK激酶域突变（KDM）和1例ALK扩增。主要KDM类型为G1202R（13%）、I1171N（6%）及V1180L（4%）。其中3例患者携带复合ALK突变（如G1202R/I1171N），另有2例患者同时检出脱靶变异（EGFR扩增、PTEN缺失）。绝大多数脱靶变异与ALK变异互斥。
在27例配对样本分析中，获得性ALK KDM与基线TP53突变呈显著负相关，而获得性MET变异多与基线TP53突变共存。

二线阿来替尼治疗后的耐药机制

二线治疗组中，

靶内耐药比例显著高于一线治疗组（79% vs. 25%，P < 0.001），以G1202R（30%）、L1196M（27%）、G1269A（13%）等KDM为主，复合突变亦更常见。
脱靶变异比例显著降低（12.5% vs. 40%，P = 0.0018），MET扩增和NF2突变罕见。其他脱靶机制包括BRAF V600E、PIK3CA突变等。不同ALK突变类型患者生存存在差异：G1202R突变患者预后最差（中位PFS 5.2个月），而L1196M、其他单KDM或复合KDM患者在接受克唑替尼及后续阿来替尼治疗后PFS相对延长。

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根据EML4-ALK变体比较阿来替尼耐药机制

为探究不同EML4-ALK变异体对阿来替尼耐药机制的影响，研究者比较了v1与v3亚型患者的基因变异谱。结果显示：

v1肿瘤中脱靶变异显著富集（一线：v1 50% vs v3 18%；二线：v1 16% vs v3 8%），而靶内变异则更多见于v3亚型（一线：v3 41% vs v1 0%, P=0.006；二线：v3 92% vs v1 70%）。
在具体突变方面，G1202R在v3中显著高发（一线：v3 32% vs v1 0%；二线：v3 54% vs v1 9%），提示此类患者或可受益于G1202R敏感的ALK TKI。相反，v1肿瘤在二线治疗后更易出现L1196M（43% vs 19%）和G1269A（26% vs 0%）突变。
生存分析显示，一线阿来替尼治疗时v1患者中位PFS略短于v3（6.0个月 vs 8.4个月，P=0.43），可能与脱靶耐药机制相关；而在二线治疗中，v1患者PFS反而显著优于v3（10.0个月 vs 7.8个月，P=0.032）。

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MET变异导致对一线阿来替尼的早期耐药：

一线阿来替尼治疗后，发生脱靶耐药（如MET变异）的患者疾病进展时间较早，其中位进展时间为7.2个月，治疗前6个月内累积发生率高达45.5%；而靶内ALK突变患者的中位进展时间为10.0个月，早期累积发生率为12.5%。二线治疗后，ALK突变在6个月内的发生率上升至33%，为一线治疗的2.7倍。

MET变异患者多在1.0–19.7个月出现疾病进展，其中ALK v1合并MET扩增者预后较差。组织样本检测显示MET拷贝数为4.5–16.8，但血浆样本中部分未检出扩增（≥3.2拷贝），提示液体活检在MET评估中存在局限。初步观察提示，更高MET扩增水平可能与更快耐药相关，尚待进一步验证。

部分患者对阿来替尼疗效不佳可能与基线共存变异有关。例如，1例携带RB1、TP53和MYC基线变异的患者，治疗2.8个月后发生MET扩增（16.8拷贝）。换用克唑替尼联合化疗后，MET拷贝数降至1.7，并获得10.8个月生存获益，提示广谱TKI在克服此类耐药中具有一定潜力。

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NF2突变介导对阿来替尼的原发性和早期耐药

一线阿来替尼治疗6个月后，最常见的脱靶变异为NF2突变，该基因编码Merlin蛋白，属PI3K/mTOR/Akt通路中的抑癌基因。获得的NF2突变包括错义突变（如L56R）及截断突变（E202、Y207）；此外，亦发现治疗前即存在的NF2变异，如剪接突变、移码突变（I475）和大片段缺失。基线存在NF2突变的患者PFS显著缩短（分别为3.0、2.4和1.1个月），提示其与原发性耐药相关。治疗后新发NF2突变亦提示预后不良，携带者中位PFS仅为4.0个月，显著短于非携带者（HR=4.60, P=0.001）。与其他耐药机制相比，NF2突变患者预后最差，其风险比高于靶内突变（HR=6.75, P<0.001）、其他脱靶变异（HR=2.59, P=0.11）及机制不明者（HR=4.29, P=0.011）。

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总结

通过聚焦于早期治疗失败的患者，研究有效富集了可能与耐药相关的基因变异。与临床试验中经过筛选的同质人群相比，真实世界患者群体更具异质性，通过回顾性分析真实世界数据，重点探讨了对阿来替尼应答不佳人群的耐药机制，特别关注一线及二线治疗后的早期耐药特征。其无进展生存期（PFS）也常短于关键临床试验（如ALEX研究）所报告的结果，因此本研究对识别当前标准疗法尚未满足的临床需求具有重要价值。

研究表明，一线阿来替尼早期耐药常与脱靶变异相关，特别是MET和NF2变异；此外，耐药机制的发生频率因EML4-ALK融合变体（如v1与v3）的不同而存在差异。

这些发现为未来制定个体化治疗策略和探索替代疗法提供了有价值的临床参考。

参考文献

Hu J, Ding N, Xu X, et al. MET and NF2 alterations confer primary and early resistance to first-line alectinib treatment in ALK-positive non-small-cell lung cancer. Mol Oncol. 2025;19(9):2715-2729. doi:10.1002/1878-0261.70029

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-Fu

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10月19日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

一线阿来替尼治疗后，发生脱靶耐药（如MET变异）的患者疾病进展时间较早