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识别MSI-H/dMMR转移性肠癌免疫治疗的原发耐药

08月21日

整理：肿瘤资讯

来源：ASCO Daily News

基于KEYNOTE-177^[1]和CheckMate 8HW研究^[2,3]的结果，免疫检查点抑制剂（ ICI）无论是抗PD-1单药，还是抗PD-1联合抗CTLA-4方案，均已成为微卫星不稳定高度（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线标准治疗。与化疗相比，免疫治疗在总体疗效上显著优越，但临床中仍有10%~30%的患者在治疗早期即出现疾病进展，即所谓原发耐药。如何识别并应对这一群体，正成为研究与实践的热点。

原发与继发耐药的区分

在免疫治疗的语境中，原发耐药指患者在治疗早期（通常为前几个月）未能获得客观缓解或疾病稳定；而继发耐药则表现为经过一段时间疾病控制后（通常超过6个月），肿瘤再次出现广泛进展。目前，这两类耐药的潜在机制尚未完全阐明。

首要任务：排除误诊与假性进展

在患者早期出现疾病进展时，首要任务是排除MSI-H/dMMR误诊以及假性进展。在CheckMate 8HW研究中，约11.5%最初被判定为MSI-H或dMMR的患者，经中心复核后被确认其实为微卫星稳定（MSS）及MMR功能正常^[1,2]。因此，当怀疑原发性耐药仅有一次检测机会时，有必要使用两种互补的方法，即免疫组织化学和聚合酶链式反应或下一代测序，以避免误诊。如结果不一致，建议转诊至专家诊断中心。

此外，约10%的患者在治疗早期出现假性进展，特别是接受抗PD-1/PD-L1单药时。如果影像学检查示疾病进展，但临床获益持续存在并且肿瘤标志物（尤其是癌胚抗原）稳定甚至下降，应考虑假性进展。强烈推荐在治疗的前几个月采用mRECIST标准谨慎评估，避免过早中断疗程。

亚组分析提示的差异

临床研究的亚组分析也提供了一些启示。

KEYNOTE-177研究中，携带RAS突变的患者使用帕博利珠单抗单药并未获得无进展生存期（PFS）优势^[1]。

相比之下，CheckMate 8HW研究显示纳武利尤单抗联合伊匹单抗在所有亚组均保持一致的PFS获益，包括RAS突变及肝、肺、腹膜转移患者^[2,3]。

另有一项队列研究提示，肝转移患者接受抗PD-1/PD-L1单药时PFS更短，但其影响机制仍待阐明^[4]。

潜在机制与未解之谜

除上述所提及的因素外，目前尚无其他任何因素能够可靠地预测ICI的耐药性，但已有研究提示可能与以下因素相关：

肿瘤突变负荷（TMB）偏低易耐药，这也常提示MSI-H/dMMR误诊^[5]。但具体的TMB界值尚不明。
肿瘤反应为疾病稳定且经mRECIST标准评估未达缓解标准，有继发进展的风险^[6]。
部分MSI-H/dMMR肿瘤存在免疫抑制性微环境，如调节性T细胞、髓源性抑制细胞及肿瘤相关巨噬细胞的富集^[5]。
抗原呈递机制的缺失或下调，导致细胞毒性T淋巴细胞无法识别肿瘤细胞^[5]。

目前尚无经验证的临床检测手段能准确预测ICI疗效。家族性（如林奇综合征）与散发性MSI-H/dMMR肿瘤在敏感性上是否存在差异，也仍不清楚。

未来方向：联合治疗与新型生物标志物

鉴于纳武利尤单抗+伊匹木单抗在各亚组中均显示优越性，尽管毒性增加，联合方案仍可能成为更稳妥的标准选择。然而，如何精准甄别真正需要抗CTLA-4联合的患者，是未来的研究重点。

目前有一些进行中的研究正在使用NGS、多重免疫组织化学和循环肿瘤DNA来预测耐药性。

总结

MSI-H/dMMR mCRC的免疫治疗已彻底改变了临床格局，但原发耐药的挑战依然存在。准确鉴别误诊与假性进展，结合临床与分子特征，合理选择单药或联合方案，是目前的实践要点。未来，随着多组学检测与临床试验的深入，可靠的预测性生物标志物有望出现，从而实现更为精准的治疗策略，为患者带来更持久的获益。

参考文献

[1] André T, Shiu K-K, Kim TW, et al; KEYNOTE-177 Investigators. Pembrolizumab inmicrosatellite-instability-high advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218.
[2] André T, Elez E, Van CutsemE, et al; CheckMate 8HW Investigators. Nivolumab plus ipilimumab inmicrosatellite-instability-high metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2024;391(21):2014-2026.
[3] André T, Elez E, Lenz H-J, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatelliteinstability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): arandomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025;405(10476):383-395.
[4] Saberzadeh-Ardestani B, Jones JC, McWilliams RR, et al. Metastatic site and clinical outcome ofpatients with deficient mismatch repair metastatic colorectal cancertreated with an immune checkpoint inhibitor in the first-linesetting. Eur J Cancer.2024;196:113433.
[5] Ambrosini M, Manca P, NascaV, et al. Epidemiology, pathogenesis, biology and evolving management of MSI-H/dMMR cancers. Nat Rev Clin Oncol.2025;22(6):385-407.
[6] Lenz H-J, Lonardi S, Elez E, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vschemotherapy (chemo) or NIVO monotherapy for microsatelliteinstability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastaticcolorectal cancer (mCRC): expanded analyses from CheckMate 8HW. J Clin Oncol. 2025;43:16s (suppl;abstr 3501).