首页 > 文章详情

三阴性乳腺癌治疗新突破：免疫、抗血管与化疗“三驾马车”共创67.6%病理学完全缓解

07月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于早期三阴性乳腺癌（TNBC），当前临床上常用以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法与化疗联合疗法，然而仍有相当一部分患者对现有方案响应不佳。因此，探索更有效的联合治疗方案以进一步提升疗效，并寻找能够预测疗效的生物标志物，是当前TNBC领域亟待解决的难题。

Signal Transduction and Targeted Therapy杂志于2025年7月21日发表了这项名为NeoPanDA03的II期探索性试验。该研究旨在评估一种全新的三联疗法，即在标准化疗基础上，联合使用PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗与抗血管生成靶向药阿帕替尼，用于治疗新诊断的早期（II-III期）TNBC患者。本研究评估了该方案的疗效与安全性，通过深入的生物标志物分析，为实现TNBC的精准化、个体化治疗提供了关键证据和新方向。

研究背景

TNBC是所有乳腺癌亚型中侵袭性最强、预后最差的一种，其治疗至今仍是临床上的巨大挑战。当前，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂联合化疗的新辅助治疗模式已成为早期TNBC的重大突破，显著提高了病理学完全缓解率（pCR）。然而，临床困境依然严峻，仍有相当一部分患者对现有方案响应不佳，治疗后存在肿瘤残余，导致其复发和死亡风险极高。越来越多的证据表明，肿瘤血管生成（由VEGF通路驱动）所造成的免疫抑制性肿瘤微环境是限制免疫疗法疗效的关键瓶颈。因此，将抗血管生成靶向治疗与免疫疗法相结合，以改变肿瘤微环境、增强抗肿瘤免疫应答，已成为一个极具前景的探索方向。

研究设计

NeoPanDA03研究是一项在华西医院进行的单臂、开放标签、单中心探索性II期临床试验。研究共入组35例新诊断的II-III期TNBC女性患者，所有入组患者均接受了统一的新辅助治疗方案。该方案首先给予为期12周期卡瑞利珠单抗（200mg，每2周1次）、阿帕替尼（250mg，每日口服）联合白蛋白紫杉醇化疗，随后接受4个周期的EC方案（表柔比星联合环磷酰胺）巩固化疗。在完成所有新辅助治疗后，患者接受根治性手术。

本研究的主要终点是总病理学完全缓解率（tpCR），次要终点包括乳腺病理学完全缓解（bpCR）率、客观缓解率（ORR）以及治疗相关不良事件（TRAEs）。作为一项探索性研究，其核心目标是进行深入的生物标志物分析。研究团队在治疗前后系统性收集了患者的肿瘤组织与血液样本，整合了全外显子测序（WES）、RNA测序（RNA-seq）、血清蛋白质组学及免疫组化（IHC）等多组学数据，旨在对比疗效不同亚组（pCR与non-pCR组）在分子层面的差异，并开发能够预测疗效和评估预后的生物标志物模型，为实现TNBC的个体化治疗提供科学依据。

研究结果

临床疗效

34例患者队列的tpCR达67.6%（24/34），bpCR为70.6%。该治疗方案起效迅速，仅在两个治疗周期后，ORR达88.2%。亚组分析显示，PD-L1阳性患者的pCR为66.7%，高于阴性患者（50%），提示PD-L1表达可能与更好的疗效相关。（图1 a/b/c）

安全性与耐受性

绝大多数患者（34/35）完成了预设的全部化疗周期，显示出良好的治疗耐受性。1例患者因无法耐受不良反应要求停药，完成2个治疗周期后获得部分缓解。最常见的3-4级治疗相关不良事件为丙氨酸氨基转移酶升高（发生率为38.2%），经对症处理后均可恢复。其他常见不良事件主要包括恶心、脱发、白细胞计数降低等，与已知的化疗及免疫治疗副作用一致。研究中未发生治疗相关的死亡事件。

图1.jpg

图1 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗作为新辅助治疗的疗效分析

生物标志物与组学分析

血清免疫蛋白质组学显示，pCR患者治疗前血清白细胞介素-18（IL-18）水平高于non-pCR患者。研究团队结合了患者治疗前的IL-18水平与PD-L1表达状态，成功开发“治疗前反应预测评分”，能高效预测pCR的可能性（ROC AUC=0.82），其中评分高的患者pCR率显著优于评分低的患者（88% vs 12%）。免疫细胞去卷积分析和基因集富集分析显示，pCR患者细胞毒性T细胞和促炎性M1巨噬细胞浸润显著增加，并激活了干扰素等抗肿瘤免疫通路；non-pCR患者肿瘤微环境始终处于免疫抑制状态，且血管生成等促进肿瘤生长的通路持续活跃（图2 d/e/f/g）。针对未达到pCR的患者，研究者基于治疗后血清中5种特定蛋白水平的变化（IL-1 α、IL-2、PTN、CXCL1和MMP7），建立疗效评估评分（EAscore，ROC AUC=0.93），能精准识别出预后不良的高风险患者，其中EAscore高的患者全部未能实现pCR。

图2.jpg

图2 基线时pCR和non-pCR患者免疫浸润和免疫相关基因的分析

研究小结

本研究的卡瑞利珠单抗、阿帕替尼联合标准化疗的新辅助方案在TNBC中取得了高达67.6%的tpCR，优于当前多数已报道的免疫联合化疗方案，可能归因于抗血管生成药物阿帕替尼与免疫疗法的协同增效作用。阿帕替尼通过改善肿瘤的缺氧微环境、促进免疫细胞浸润，成功地将免疫抑制性的“冷肿瘤”转化为对免疫疗法更敏感的“热肿瘤”，从而最大化抗PD-1药物疗效，为TNBC的新辅助治疗提供了一个极具前景的新策略。

本研究基于血清IL-18和PD-L1的“治疗前反应预测评分”能够在治疗开始前有效筛选出最可能获益的患者；而基于治疗后血清蛋白变化的EAscore评分则能在治疗后提示预后不良、需要进一步干预的高风险人群。这标志着TNBC治疗向个体化精准医疗迈出了关键一步，不仅解释了“谁能获益”，还回答了“谁需要更多治疗”，为临床决策提供了有力的科学依据。

尽管结果令人鼓舞，本研究仍存在一些局限性，如样本量较小、采用单臂非随机对照设计、以及作为单中心研究可能存在一定的选择偏倚。此外，目前的疗效评估主要基于pCR这一短期替代终点，其对长期生存获益的转化效果尚需更长时间的随访数据来验证。

参考文献

Liu X, Zhuang C, Liu L, et al. Exploratory phase II trial of an anti-PD-1 antibody camrelizumab combined with a VEGFR-2 inhibitor apatinib and chemotherapy as a neoadjuvant therapy for triple-negative breast cancer (NeoPanDa03): efficacy, safety and biomarker analysis. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):237. Published 2025 Jul 21. doi:10.1038/s41392-025-02337-1

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Ethon

07月31日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

TNBC是所有乳腺癌亚型中侵袭性最强、预后最差的一种