助理研究员、硕士生导师
国家资助博士后人员计划
省卫健委青年骨干人才培育对象
主持国自然青年基金1项，博士后面上项目、湖南省青年基金、长沙市自然科学基金、湖南省博士创新课题各1项
近3年来以第一作者或通讯作者在Medcomm、Clin Transl Med、Int J Surg等杂志发表SCI论文10篇，其中JCR 1区10篇，IF>10 3篇
ASCO2025 解读文献
HER2-ADC trastuzumab rezetecan (SHR-A1811) in HER2-positive breast cancer with brain metastases: Updated results from REIN trial.
瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）治疗HER2阳性乳腺癌脑转移：REIN 试验的最新结果
摘要
研究背景
脑转移是 HER2 阳性乳腺癌治疗的重大挑战，系统性治疗选择有限。HER2 靶向抗体-药物偶联（如T-DX）在HER2表达的脑转移乳腺癌患者中显示出颅内活性。SHR-A1811是一种新型HER2靶向 ADC，由曲妥珠单抗、可cleave链接子和拓扑异构酶 I 抑制剂组成，药物抗体比为 6，在 HER2 表达的晚期乳腺癌中显示出疗效。
研究设计
REIN 试验是一项双队列、多臂、2 期试验，旨在探索 SHR-A1811 单药及其联合贝伐珠单抗在 HER2 表达且有脑转移的乳腺癌患者中的疗效和安全性。队列 A 包括 HER2 阳性患者，队列 B 则针对 HER2 低表达患者。主要终点是根据 RANO - BM 标准评估的颅内客观缓解率（ORR - IC），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性等。
研究结果
截至2024年12月31日，在REIN试验队列A中，Arm 1（单药组: SHR-A1811）共入组33例患者，Arm 3（联合组: SHR-A1811+贝伐珠单抗）入组25例患者，中位随访时间分别为15.1个月和8.3个月。多数患者既往接受过曲妥珠单抗和吡咯替尼治疗。研究结果显示，单药组确认的颅内客观缓解率（ORR-IC）达到84.4%（27/32），其中2例（6.1%）患者实现完全缓解（CR），25例（75.8%）患者达到部分缓解（PR）。此外，单药组的颅内疾病控制率（DCR-IC）高达97.0%，中位PFS为13.2个月，12个月PFS率为53.5%。联合组的确认ORR-IC为72.7%（16/22），DCR-IC为88.0%，中位PFS尚未成熟。在安全性方面，两组治疗均未观察到新的安全性信号。单药组中78.8%（26/33）的患者和联合组中48.0%（12/25）的患者出现3级或4级治疗相关不良事件（TRAEs），主要表现为血液学毒性。间质性肺病（ILD）/肺炎的发生率较低，单药组为3.0%，联合组为4.0%，且未出现治疗相关死亡事件。
研究结论
SHR - A1811 单药或联合贝伐珠单抗在 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者中均显示出较高的颅内缓解率和可接受的安全性，为未经放疗的 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者提供了治疗依据，并支持进一步验证。
解读
HER2阳性乳腺癌脑转移诊疗挑战
乳腺癌一旦发生脑转移（BM），患者整体预后极为严峻，生存时间大幅缩短，一直是临床亟待攻克的难题。据统计，约 30%-50% 的晚期乳腺癌患者会遭遇BM，而HER2阳性乳腺癌相较于其他分子亚型，BM发生率更是高达约50%[1, 2]。长期以来，BM 患者的治疗手段极为有限，临床治疗面临重重困境。
过往，小分子 TKI 药物（如拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼和 Tucatinib）凭借较强穿透血脑屏障的能力，在脑转移治疗领域彰显出一定疗效[3]。但遗憾的是，这些疗法仍难以充分满足临床需求。既往 DB-01、-02 和 -03 研究揭示，T - DxD 在中位六线、三线、二线治疗时经确认的ORR分别为62%、70%和79%，CR率则分别达到7.1%、14%和21%[4-6]；去年 ASCO 会议公布的汇总分析结果进一步释放积极信号，接受 T -DxD治疗并达成CR 或PR的患者有望延长OS[7]。这表明，T - DxD越早应用于治疗，患者获取CR 和PR的概率越高，进而获得更多长期生存的希望。DB-12研究成果证实[8]，大分子ADC药物T-DxD对HER2阳性脑转移患者疗效确切，显示出持久的全身和颅内临床活性，稳定性BM患者12个月PFS率为62.9%，CNS-ORR为79.2%，为该类患者拓展了治疗选择。
截至目前，HER2 阳性脑转移的主要治疗架构涵盖局部治疗（手术、放疗）与全身治疗（小分子 TKI 类药物、ADC 类药物和大分子单抗类药物）。尽管治疗领域已取得进展，脑转移患者中位生存期有所延长，但与无脑转移患者相比，仍显著缩短，且患者生存质量多受到严重冲击，治疗需求缺口依然显著[9]。一方面，药物穿透血脑屏障到达病灶的效果差强人意[10]；另一方面，肿瘤异质性与耐药性使得根除所有肿瘤细胞难上加难[11]。其次，肿瘤生物学特性复杂，脑转移灶与原发灶或身体其他部位转移灶在分子特征上存在空间异质性，同一脑转移灶内肿瘤细胞也有时间异质性，不同克隆亚群对治疗敏感性各异，增添治疗难度[12]。
鉴于此，针对 HER2 阳性乳腺癌脑转移的治疗，当下亟需开发能高效穿透 血脑屏障、攻克耐药难题且对正常脑组织毒性低的新型药物。深度探索更精准、更有效的局部治疗技术；精心优化联合治疗策略，像靶向联合抗血管、靶向联合放疗等的合理搭配，全方位改善患者预后与生活质量。
创新药物SHR-A1811：开启HER2阳性乳腺癌脑转移治疗新格局
SHR-A1811单药治疗在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中展现了显著的疗效。具体而言，单药治疗组（Arm 1）的颅内客观缓解率（ORR-IC）达到了84.4%，其中6.1%的患者实现了CR，75.8%的患者取得了PR。此外，该组患者的DCR-IC更是高达97.0%，意味着绝大多数患者的颅内病灶得到了有效控制。更值得注意的是，单药治疗组的中位PFS为13.2个月，且12个月的PFS率也达到了53.5%。这些数据充分表明，SHR-A1811单药治疗在控制脑转移灶以及延缓疾病进展方面具有显著的优势。
相比之下，联合贝伐珠单抗治疗组（Arm3）的ORR-IC为72.7%，其中64.0%的患者实现了PR。尽管这一数据稍低于单药治疗组，但联合治疗在其他方面可能具有潜在的优势。贝伐珠单抗通过抑制血管生成，有望改善肿瘤微环境、增强血脑屏障的穿透性以及降低脑水肿的风险，从而在长期治疗中发挥更积极的作用。此外，联合治疗组的DCR-IC也达到了88.0%，显示出较好的疾病控制效果。然而，由于该组的中位随访时间相对较短（8.3个月），其中位PFS数据尚未成熟，需要更长时间的随访来进一步评估其对患者生存期的影响。
在安全性方面，联合治疗组表现出了更好的耐受性。具体来看，联合治疗组中≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为48.0%，而单药治疗组则高达78.8%。此外，联合治疗组因不良事件导致的剂量减量需求率为12.0%，显著低于单药组的75.8%。这表明，联合治疗方案在减少严重不良事件以及降低剂量调整需求方面具有明显的优势。然而，单药治疗组尽管有75.8%的患者需要进行剂量调整，但并未出现因不良事件导致的治疗终止情况。这一现象提示我们，高剂量的单药治疗在达到预期的颅内客观缓解率后，可以通过适当调整剂量来提高患者的耐受性，从而实现长期治疗的目标。
总体而言，REIN试验的更新结果为HER2阳性乳腺癌脑转移患者提供了两种具有潜力的治疗选择。SHR-A1811单药治疗以其显著的疗效在短期内快速控制脑转移灶，而联合贝伐珠单抗治疗则在安全性方面表现出色，并可能通过多种机制在长期治疗中发挥优势。未来，随着更长时间的随访数据的积累，我们有望进一步明确这两种治疗方案在PFS和OS等关键指标上的表现，从而为临床实践提供更有力的证据支持。
SHR-A1811联合贝伐珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌脑转移背后协同机制
1.改善药物递送（关键）： 这是联合治疗在脑转移中最核心的协同点之一。脑转移灶常常伴有明显的血管异常（扭曲、渗漏）和瘤周水肿，导致局部微环境压力升高（间质液压），这极大地阻碍了治疗药物（包括ADC）向肿瘤组织内部的渗透和均匀分布。贝伐珠单抗通过抑制VEGF，能显著降低血管通透性，减轻瘤周水肿和肿瘤内部的间质液压。这种“血管正常化”效应（虽然是暂时的）创造了一个时间窗口，改善肿瘤组织的灌注和药物渗透性[13, 14]。改善的渗透性理论上允许SHR-A1811更有效地到达并穿透脑转移瘤组织内部，尤其是那些远离血管或处于缺氧区域的肿瘤细胞，从而提高ADC在病灶局部的有效浓度和分布均匀性。
2.克服缺氧微环境： 异常的肿瘤血管导致微环境缺氧。缺氧不仅促进肿瘤侵袭和转移，还会降低某些治疗（如放疗、某些化疗）的效果，并可能影响免疫应答[15]。贝伐珠单抗改善血流和氧合，可能创造更有利于SHR-A1811发挥细胞毒作用的环境。
3.增强直接抗肿瘤效应：两种药物通过完全不同的机制直接攻击肿瘤。SHR-A1811直接杀伤HER2阳性肿瘤细胞（及旁观者细胞）[16]；贝伐珠单抗通过切断肿瘤的血液供应和营养来源，间接抑制肿瘤生长[17]。这种双重打击可以产生更强的抗肿瘤活性。
4.潜在抑制耐药： 同时阻断HER2信号通路和VEGF/VEGFR通路，可能有助于延缓或克服肿瘤细胞对单一靶向药物产生的耐药性。
5.控制脑水肿症状： 贝伐珠单抗能有效减轻瘤周水肿，这对改善脑转移患者的神经症状（如头痛、恶心、运动障碍等）和生活质量至关重要，也为联合SHR-A1811进行有效抗肿瘤治疗提供了更好的基础。
SHR-A1811和贝伐珠单抗联合治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的原理，核心在于贝伐珠单抗通过抗血管生成和血管正常化作用，改善脑转移灶局部的微环境（降低水肿、间质液压，改善灌注和氧合），从而显著增强SHR-A1811穿透肿瘤组织并有效递送细胞毒药物的能力。两者通过互补的作用机制（直接靶向杀伤肿瘤细胞 + 抑制肿瘤血管生成/改善微环境）产生协同抗肿瘤效应，并有助于控制脑转移相关的症状。这种组合策略旨在克服脑转移治疗中药物递送效率低这一主要瓶颈，提高治疗效果。目前这种联合方案仍在临床试验阶段，需要更多数据来证实其安全性和有效性。
SHR-A1811在REIN试验中的剂量设计：科学依据与临床考量
作为新型ADC药物，SHR-A1811在REIN试验中的剂量设计（6.4 mg/kg单药和4.8 mg/kg联合贝伐珠单抗）可能基于以下科学依据和临床考量：6.4 mg/kg Q3W是I期试验确定的推荐II期剂量（RP2D），在HER2阳性晚期乳腺癌患者中展现了可控安全性和显著抗肿瘤活性，包括颅内反应，因此被选为单药组基础剂量。当与贝伐珠单抗联合时，剂量降至4.8 mg/kg，旨在平衡安全性，避免叠加毒性，如高血压、蛋白尿和出血风险，同时维持疗效。I期数据显示，4.8 mg/kg可能是较低毒性下的有效剂量，适合联合治疗。这种调整也符合药效学协同原理，即较低剂量ADC联合抗血管生成药物可减少重叠毒性并维持疗效[16, 18]。REIN试验的安全性数据证实了这一策略的合理性：单药组≥3级TRAEs发生率高达78.8%，剂量减量率75.8%，提示接近最大耐受剂量；而联合组≥3级TRAEs显著降低至48.0%，剂量减量率仅12.0%。尽管单药组ORR-IC达84.4%，联合组ORR-IC为72.7%，但联合组在降低毒性（尤其是血液学毒性和肝酶升高）的同时，仍保持了较高疗效，体现了“减量不减效”的联合策略，提高了治疗耐受性和长期用药可行性。此外，这一剂量设计可能参考了同类药物如T-DXd的剂量优化经验，其获批剂量为5.4 mg/kg Q3W，设计同样基于载荷毒性的优化。总的来说，REIN试验的剂量设计综合了I期RP2D数据、联合治疗时毒性预防、颅内疗效与长期耐受性平衡以及同类ADC药物剂量优化经验，旨在为不同需求的HER2阳性乳腺癌脑转移患者提供精准治疗方案。后续III期试验将进一步验证这一剂量策略的临床价值。
REIN研究的创新亮点和未来展望
REIN 研究在 HER2 阳性乳腺癌脑转移治疗领域具有多处创新亮点。首先，作为全球首个探索国产 HER2-ADC（SHR-A1811）单药及联合方案在活动性 HER2+BCBM 中的前瞻性试验，它填补了放疗初治人群系统治疗的空白，并采用双路径策略，同步评估高剂量单药与低剂量联合方案，直面“疗效与毒性平衡”难题。其次，机制创新驱动的联合创新是其另一大亮点，首次将 HER2-ADC 与贝伐珠单抗联用，通过破坏血脑屏障增强颅内药物渗透，并实现“降剂量不减效”，联合组剂量较单药降低 25% 后，仍维持较高 ORR-IC 且显著降低≥3 级 TRAEs。此外，该研究取得了突破性疗效数据，单药组 ORR-IC 高达 84.4%，中位 PFS 为 13.2 个月，且入组患者均经曲妥珠治疗、近七成经吡咯替尼治疗，证实 SHR-A1811 可逆转耐药。
展望未来，REIN 研究的关键数据如OS与长期 PFS 有待进一步揭晓，HER2 低表达队列的结果也备受期待，若在 HER2-low BCBM 中显示活性，将重塑脑转移治疗格局。III 期试验将对当前剂量策略进行更大规模验证，头对头比较 SHR-A1811 与 T-DXd，并探索不同联合方案的疗效和安全性差异。若高效系统治疗可延迟或避免放疗，将改写指南，且 SHR-A1811 未来有望挑战一线治疗地位。当然，该研究也面临一些挑战，如需明确间质性肺病（ILD）发生率的预防策略，探索生物标志物以指导精准用药。总之，REIN 研究通过机制创新与精准剂量设计，为 HER2+BCBM 提供了高效、耐受性更优的治疗选择，若未来 III 期试验验证其生存获益，SHR-A1811 有望成为脑转移系统治疗的“破局者”。
王文龙博士对REIN研究的解读全面且深入，从研究背景、设计到结果与展望，层层递进，逻辑清晰。他准确地把握了研究的核心要点，对SHR-A1811单药及联合治疗的亮点进行了详细剖析，数据引用详实。尤其是对联合治疗机制的探讨，展现了其对药物协同作用的深刻理解。同时，他对未来研究方向的预测合理，紧密贴合当前研究进展与临床需求。整体而言，这份解读体现了作者扎实的专业知识和敏锐的洞察力，彰显独立学术思考能力。
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1.Witzel I, Oliveira-Ferrer L, Müller V: Brain Metastasis in Breast Cancer Patients-Need for Improvement. Cancers (Basel) 2020, 12(11).
2. Müller V, Bartsch R, Lin NU, Montemurro F, Pegram MD, Tolaney SM: Epidemiology, clinical outcomes, and unmet needs of patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases: A systematic literature review. Cancer Treat Rev 2023, 115:102527.
3. Liang X, Gui X, Yan Y, Di L, Liu X, Li H, Song G: Long-term Outcome Analysis of Pyrotinib in Patients With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer and Brain Metastasis: A Real-World Study. Oncologist 2024, 29(2):e198-e205.
4. André F, Hee Park Y, Kim SB, Takano T, Im SA, Borges G, Lima JP, Aksoy S, Gavila Gregori J, De Laurentiis M et al: Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2023, 401(10390):1773-1785.
5. Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, Im SA, Jacot W, Ganju V, Chiu JWY, Xu B, Hamilton E, Madhusudan S et al: Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023, 401(10371):105-117.
6. Saura C, Modi S, Krop I, Park YH, Kim SB, Tamura K, Iwata H, Tsurutani J, Sohn J, Mathias E et al: Trastuzumab deruxtecan in previously treated patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated survival results from a phase II trial (DESTINY-Breast01). Ann Oncol 2024, 35(3):302-307.
7. Cristina Saura, et al. Pooled Analysis by Best Confirmed Responseto Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)in PatientsWith HER2+ Metastatic Breast Cancer FromDESTINY-Breast-01.-02,and -03. 2024 ASCO. Abstract 1023.
8. Lin N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINYBreast-12 primary results. 2024 ESMO LBA18.
9. Freedman RA, Heiling HM, Li T, Trapani D, Tayob N, Smith KL, Davis R, Pereslete AM, DeMeo MK, Cotter C et al: Neratinib and ado-trastuzumab emtansine for pretreated and untreated human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer brain metastases: Translational Breast Cancer Research Consortium trial 022. Ann Oncol 2024, 35(11):993-1002.
10. Stavrou E, Winer EP, Lin NU: How we treat HER2-positive brain metastases. ESMO Open 2021, 6(5):100256.
11. Müller V, Bachelot T, Curigliano G, de Azambuja E, Furtner J, Gempt J, Jereczek-Fossa BA, Jerzak KJ, Rhun EL, Palmieri C et al: Expert consensus on the prevention of brain metastases in patients with HER2-positive breast cancer. Cancer Treat Rev 2025, 132:102860.
12. Tomasik B, Bieńkowski M, Górska Z, Gutowska K, Kumięga P, Jassem J, Duchnowska R: Molecular aspects of brain metastases in breast cancer. Cancer Treat Rev 2023, 114:102521.
13. Patel SA, Nilsson MB, Le X, Cascone T, Jain RK, Heymach JV: Molecular Mechanisms and Future Implications of VEGF/VEGFR in Cancer Therapy. Clin Cancer Res 2023, 29(1):30-39.
14. Shaw P, Dwivedi SKD, Bhattacharya R, Mukherjee P, Rao G: VEGF signaling: Role in angiogenesis and beyond. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2024, 1879(2):189079.
15. Shang T, Jia Z, Li J, Cao H, Xu H, Cong L, Ma D, Wang X, Liu J: Unraveling the triad of hypoxia, cancer cell stemness, and drug resistance. J Hematol Oncol 2025, 18(1):32.
16. Yao H, Yan M, Tong Z, Wu X, Ryu MH, Park JJ, Kim JH, Zhong Y, Zhao Y, Voskoboynik M et al: Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of SHR-A1811, a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors: A Global Phase I Trial. J Clin Oncol 2024, 42(29):3453-3465.
17. Chen TW, Dai MS, Tseng LM, Chen SC, Chao TY, Chao TC, Chang YC, Chiu CF, Liu CT, Lin CH et al: Whole-Brain Radiotherapy Alone vs Preceded by Bevacizumab, Etoposide, and Cisplatin for Untreated Brain Metastases From Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2024, 10(3):325-334.
18. Li JJ, Wang ZH, Chen L, Zhang WJ, Ma LXX, Wu J, Liu GY, Hou YF, Yu KD, Di GH et al: Efficacy and safety of neoadjuvant SHR-A1811 with or without pyrotinib in women with locally advanced or early HER2-positive breast cancer: a randomized, open-label, phase II trial. Ann Oncol 2025, 36(6):651-659.
苏公网安备32059002004080号
