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ASCO2025 解读文献
LBA8505：Savolitinib combined with osimertinib versus chemotherapy in EGFR-mutant and MET-amplification advanced NSCLC after disease progression on EGFR tyrosine kinase inhibitor: Results from a randomized phase 3 SACHI study.
LBA8505：在EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的EGFR突变伴MET扩增晚期NSCLC患者中，赛沃替尼联合奥希替尼对比化疗的研究：一项随机III期SACHI研究结果。
摘要
研究背景
MET扩增是EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受EGFR-TKI治疗后产生耐药的关键机制之一，出现概率高达22%，并且与较早的疾病进展和较差的预后相关。针对这一特定耐药机制，目前靶向治疗方案较为有限。赛沃替尼是一种高选择性的口服MET-TKI，在既往的Ib期（TATTON）和II期（SAVANNAH）研究中，与奥希替尼联合使用已显示出良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到55%，mPFS为7.5个月。SACHI研究（NCT05015608）是首个在生物标志物驱动下，针对EGFR突变伴有MET扩增且一线EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者中，头对头比较赛沃替尼联合奥希替尼与铂类为基础的双药化疗的随机、III期临床研究。
研究方法
SACHI研究是一项在中国68个中心进行的随机、开放标签、多中心的III期临床试验。研究主要纳入经一线EGFR-TKI治疗后疾病进展（PD）的EGFRm合并MET扩增（METamp）晚期NSCLC患者（既往接受1/2代EGFR-TKI治疗者需FISH检测MET拷贝数≥5或MET/CEP7比值≥2.0；既往接受3代 EGFR-TKI治疗者需MET拷贝数≥10；1/2代 EGFR-TKI治疗后PD患者需T790M阴性），并且ECOG体力状况评分为0或1分。
研究共纳入211例符合入组条件的患者，1:1 随机分配至双靶联合组（n=106）或化疗组（n=105）进行治疗，直至患者出现疾病进展或毒性不可耐受。研究基于脑转移、既往三代EGFR-TKI使用情况及EGFR突变类型进行分层。化疗组在经独立评审委员会（IRC）确认疾病进展后允许交叉至双靶联合组。研究的主要终点为经研究者评估的PFS，采用序贯检验策略，首先在既往一/二代EGFR-TKI经治人群中通过分层Log-rank检验进行分析，再在意向治疗（ITT）人群中进行分析。次要终点为经IRC评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）与安全性。
研究结果
患者基线特征：截至2024年8月30日，研究共入组211例患者，两组患者的基线特征均衡可比。在赛沃替尼联合奥希替尼组（N=106）和化疗组（N=105）中，中位年龄分别为59.4岁和61.9岁。女性患者比例分别为58%和52%。两组分别有65%的患者既往接受过1/2代EGFR-TKI治疗，35%的患者接受过3代EGFR-TKI治疗。
疗效：研究达到了其主要终点，在总意向治疗（ITT）人群中，赛沃替尼联合奥希替尼组的研究者评估的mPFS显著优于化疗组（8.2个月 vs 4.5个月；HR=0.34, p<0.0001）。在既往接受过第1/2代EGFR-TKI治疗的人群中，赛沃替尼联合奥希替尼组的研究者评估的mPFS同样显示出显著获益（9.8个月 vs 5.4个月；HR=0.34, p<0.0001）。IRC评估的mPFS与研究者评估的mPFS一致。在ITT人群中，赛沃替尼联合奥希替尼组的IRC评估的mPFS显著优于化疗组（7.2个月 vs 4.2个月；HR=0.40, p<0.0001）。在既往接受过第1/2代EGFR-TKI治疗的人群中，赛沃替尼联合奥希替尼组的IRC评估的mPFS同样显示出显著获益（8.2个月 vs 5.7个月；HR=0.47, p=0.0017）。
值得一提的是，在先前接受过第3代EGFR-TKI治疗的患者群体中，赛沃替尼联合奥希替尼组的PFS获益与意向治疗（ITT）群体及先前接受过1/2代EGFR-TKI治疗的患者群体相当，可显著降低患者疾病进展风险68%（p<0.0001）。此外，无论患者基线是否有脑转移，相较于化疗，赛沃替尼联合奥希替尼组均有显著的PFS获益。
在次要终点方面，在ITT人群中，赛沃替尼联合奥希替尼组的ORR和DCR也优于化疗组（ORR：58% vs 34%；DCR：89% vs 67%），并且缓解持续时间更长（中位DoR：8.4个月 vs 3.2个月）。OS数据目前尚不成熟，总体成熟度为40%。
安全性方面，赛沃替尼联合奥希替尼组和化疗组分别有98%和96%的患者报告了至少一次治疗期间出现的不良事件（TEAE）。≥3级的TEAE发生率在赛沃替尼联合奥希替尼组和化疗组均为57%。在赛沃替尼联合奥希替尼组中，发生率≥20%的不良事件包括白细胞计数下降、恶心、呕吐、贫血、中性粒细胞计数下降、低白蛋白血症、食欲下降、周围水肿、血小板计数下降、肝酶升高（ALT和AST）等。总体而言，赛沃替尼联合奥希替尼的安全性良好，未观察到新的或非预期的毒性信号。
研究结论
SACHI研究结果表明，对于在一线EGFR-TKI治疗后出现疾病进展且伴获得性MET扩增的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，与标准化疗相比，赛沃替尼联合奥希替尼作为二线治疗方案，在PFS、ORR和DOR面均显示出具有临床意义的显著改善，并且该联合方案的安全性特征可控。因此，赛沃替尼联合奥希替尼将为这类患者群体提供一种全新的靶向口服治疗选择。
解读
一
在我国，EGFR突变是NSCLC患者群体中最常见的驱动基因变异，占比可达30%，在肺腺癌中可达50%。数十年来，随着EGFR-TKI的快速发展与迭代，患者的生存获益得到显著提升。然而，患者在接受EGFR-TKI治疗后仍难以避免耐药难题，成为限制其长久生存获益的关键挑战。
MET基因位于人类7号染色体上，具有约125 kb的DNA长度，是由21个外显子与20个内含子共同组成的一种原癌基因。其异常改变可能引发癌细胞的异常增殖并显著增强癌细胞侵袭性。现已知三种MET基因不同变异类型：MET突变、MET扩增、MET过表达，MET扩增区别于MET14跳突，是EGFR-TKI耐药的重要机制之一。继发MET基因扩增在EGFR信号通路被EGFR-TKI抑制时，作为旁路信号途径绕过EGFR 激活下游通路导致耐药。据既往MET condordance研究，1/2代 EGFR TKI耐药后，MET扩增（FISH GCN ≥ 5 or MET/CEP7 ≥ 2）比例为23.5%（8/34）。3 代EGFR TKI耐药后，MET扩增（FISH GCN ≥ 10）比例为22%（18/82）。AVANNAH 研究中，奥希替尼耐药后，MET扩增(FISH GCN ≥ 10) 发生率为20% (64/318) 。RCHARD 研究中，奥希替尼耐药后，MET扩增（NGS tissue）比例达24% (42/174) 。
目前临床中，现有治疗方案包含化疗、免疫治疗以及非选择性MET抑制剂等用于MET扩增治疗，临床疗效有限，患者疾病控制不佳，生存状况差。基于INSIGHT研究数据显示：在1/2代EGFR-TKI治疗后出现MET扩增且T790M阴性的19例患者中，化疗组（n=7）的的中位PFS仅4.2个月，中位OS仅13.1个月。一项纳入了104名肺癌患者的回顾性研究显示，3代EGFR-TKI耐药后使用含铂双药化疗（n=57）的中位持续治疗时间仅6个月左右。对于1/2/3代EGFR-TKI耐药后，采取化疗的治疗方式对于患者来说不仅要忍受病痛的折磨且生存获益不高。免疫治疗同样获益有限，在一项研究评估了25例EGFR-TKI经治后接受纳武利尤单抗免疫治疗的患者疗效，在包含MET扩增患者的队列中纳武利尤单抗单药治疗mPFS仅1.5个月。对于非选择性MET抑制剂的临床疗效，一项由法国国立癌症研究所于2013年牵头启动的Ⅱ期临床试验，结果显示在c-MET扩增组中，25例患者接受非选择性MET抑制剂克唑替尼2周期治疗，4例患者达到部分缓解（PR），ORR为16%，中位PFS为3.2个月，中位OS为7.7个月，可见临床获益同样有限。
综合上述三种临床现有治疗方式，均未能满足临床需求，探索新的治疗方式逆转耐药的困境显得尤为重要。研究显示，基于MET扩增旁路激活的耐药机制，需要同时抑制EGFR和MET来克服对EGFR的耐药性，打破耐药的困境。
2023年NCCN指南指出需要额外增加MET抑制剂，同时EGFR通路仍需持续抑制，建议EGFR-TKI耐药后MET 扩增患者应使用MET-TKI联合EGFR-TKI治疗的方式。非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识中提到，MET抑制剂在MET原发扩增及耐药后扩增NSCLC领域都观察到了临床获益，MET抑制剂在MET扩增领域的应用受到越来越多的关注。作为全球首个针对EGFR-TKI耐药后伴MET扩增NSCLC人群开展的双靶联合III期临床研究，SACHI研究达到了PFS主要研究终点，且无论是在既往1/2代EGFR-TKI经治人群中，还是在3代EGFR-TKI经治人群中，赛沃替尼联合奥希替尼较含铂化疗治疗均可显著提升该类患者获益。并且双靶联合方案的安全性可控。基于该研究成果，赛沃替尼联合奥希替尼用于一线EGFR-TKI 治疗失败后伴MET扩增的EGFR突变晚期NSCLC的新药上市申请已获中国国家药品监督管理局 (NMPA)受理并予以优先审评，因此该联合疗法有望在不久的将来即获得正式批准，成为我国EGFR-TKI耐药伴MET扩增人群的标准治疗方案。
二
EGFR耐药后MET扩增有如此高的发生率，那么EGFR耐药后的检测是必不可少的。国内外指南均建议患者进行常规MET扩增检测，NCCN指南指出针对EGFR-TKI耐药患者，如未检测到T790M突变，应检测其他耐药机制，如MET扩增检测；CSCO指南同样将MET扩增列入常规检测推荐，可以看出常规的MET扩增检测已成为趋势，越来越被临床所关注。
MET基因扩增常用的检测方法有荧光原位杂交（FISH）技术，二代测序以及数字PCR技术。其中，FISH技术是检测MET 扩增金标准，能够区分定点扩增和多倍体两种不同扩增形式。在2023年ASCO发表的关于EGFR-TKI耐药后MET扩增检测的研究中，INSIGHT 2研究入组了472例患者，其中350例患者接受了FISH+（MET GCN≥5和/或MET/CEP7 ≥2）检测，443例患者接受了液体NGS（血浆MET GCN≥2.3）检测。排除了不可分析或无法评估样本后，最终分析314例FISH+样本，以及436例液体NGS样本结果。结果显示，在所有患者中：FISH+检出率50.6%，液体 NGS检出率11.7%；在299例同时具有FISH+ 和液体 NGS检测结果的样本中：FISH+检出率50.8%，L+ NGS检出率12.7%。对于MET扩增的检测，FISH检出率显著高于液体NGS，FISH可作为EGFR-TKI耐药后MET扩增检测的最佳方案，有望让更多患者从MET TKI治疗中获益。
但是FISH检测目前仍存在广泛应用的不足：a.需有FISH丰富操作经验医师并消耗大量人工操作和判读；b.cutoff值不统一；c.耐药后再活检的NSCLC活检组织通常为小样本，很难保证每个视野有足够肺癌细胞（＞50个）进行判读；d.检测成本昂贵。以上均为临床使用FISH精准检测MET扩增带来难度，结合实际情况，目前组织NGS因其临床应用广泛、技术平台成熟、可单次平行检出多种变异形式且样本要求相对低，或为更经济实用的检测方法。
三
展望未来，这一联合疗法未来仍需更大样本量和更长时间随访来验证长期疗效与安全性。同时，未来仍需更加深入研究MET通路及耐药机制，并开发更精准的联合治疗方案，来进一步攻克耐药难题。并且，SACHI研究纳入ECOG评分为0-1分的一线EGFR-TKI治疗后出现疾病进展且伴获得性MET扩增的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，而真实世界中，一线耐药以后，PS评分2分的患者不在少数，对于这部分患者，在二次检测到伴获得性MET扩增情况下，应用赛沃替尼联合奥希替尼作为二线治疗方案的疗效以及安全性如何也是临床医生密切关注的问题。
四
此外，在未来也应以SACHI研究为起点，通过开展更多高质量研究，进一步拓展双靶联合治疗的应用探索。当前，针对赛沃替尼联合奥希替尼在奥希替尼经治进展后伴有MET扩增和/或过表达人群中开展的III期SAFFRON 研究（NCT05261399）正在进行中，有望进一步明确双靶联合治疗在经治MET过表达人群中的应用效果。除伴MET异常的经治人群外，伴原发MET异常人群同样值得关注，既往多项研究提示，合并原发MET扩增/过表达与EGFR-TKIs单药一线治疗预后不良相关。旨在评估赛沃替尼联合奥希替尼一线治疗EGFR突变合并MET过表达晚期NSCLC有效性和安全性的III期SANOVO 研究（NCT05009836）也在积极进行中，结合此前FLOWERS 研究在一线治疗中报告的优异成果，我们对赛沃替尼联合奥希替尼一线治疗的应用前景同样满怀期待。相信后续随着更多研究结果的披露，MET-TKI与EGFR-TKI双靶联合治疗的应用边界与临床价值将得到进一步拓展与验证，为更多患者点亮希望之光。
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