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中山一发起的PUNCH系列研究给高危/极高危NMIBC患者保膀胱治疗带来新选择

06月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

膀胱癌是美国新发和死亡的前十大癌症¹。我国癌症中心最新数据显示²，2000-2016年期间，膀胱癌发病率在中国男性中呈上升趋势。约70%初发膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)³，其中Ta占70%，T1占20%，Tis占10%。2025版EAU指南根据风险分级将NMIBC分为低危、中危、高危和极高危⁴。对于高危和极高危NMIBC， EAU指南推荐的治疗策略包括：TURBT+膀胱灌注BCG1~3年或根治性膀胱切除术(RC)。一项真实世界研究显示⁵，绝大部分BCG无应答高危NMIBC患者倾向接受保膀胱治疗方案，并可承担一定的肿瘤进展以及出现治疗不良反应的风险。因此，对于无法耐受RC或有保膀胱需求的高危和极高危NMIBC患者，亟需新的治疗选择。我们特邀来自中山大学附属第一医院的陈俊星教授团队对PUNCH系列研究进行深入解析与点评。

本期特邀专家——陈俊星教授

陈俊星教授

中山大学附属第一医院

泌尿外科副主任主任医师博士生导师
美国哈佛大学麻省总医院（MGH）访问学者
中华医学会泌尿外科分会激光学组全国委员
中国医师协会泌尿外科分会激光学组全国委员
中国性学会泌尿外科分会副主任委员
广东省医师协会泌尿外科医师分会副主任委员
广东省医学会泌尿外科学分会常务委员
广东省中西医结合学会泌尿外科专业委员会副主委委员
广东泌尿生殖协会肾脏外科学分会副主任委员
广东泌尿生殖协会男性健康管理学分会副主任委员
广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会委员

本期特邀专家——王宗任教授

王宗任教授

中山大学附属第一医院

泌尿外科副主任医师硕士生导师
美国耶鲁大学医学院访问学者
广东省青年联合会委员
广东省健康管理学会副秘书长
广东省医学会泌尿外科分会激光学组员
广东省健康管理学会干细胞与再生医学专业委员会常务
主要研究方向：泌尿系统肿瘤
主要研究成果发表期刊： Nature Communications ；Journal for Immunotherapy of Cancer；Caner Letters等
主持国家级基金1项，省部级基金2项

研究假设

NMIBC患者灌注BCG可诱导体内非特异性免疫反应，引起TH1细胞介导的免疫应答⁶。此外，研究表明NMIBC患者经BCG治疗后PD-L1表达水平升高，为BCG联合PD-1/PD-L1单抗治疗提供理论依据⁷。目前国际已开展多项III期⁸（如：KEYNOTE-676、ALBAN等）研究探索PD-1/PD-L1抑制剂联合BCG治疗高危NMIBC的疗效和安全性。

此外，我们中心既往研究表明⁹，BCG联合髂内动脉介入化疗(IAC)可进一步延缓高危NMIBC患者的复发和疾病进展。

因此，对于高危和极高危NMIBC患者，如采用免疫治疗+IAC+BCG的三联疗法，可能可以起到更佳的保膀胱疗效，基于此，我们中心开展前瞻性PUNCH01研究。该研究的中期数据以壁报形式发表于2025 ASCO GU年会¹⁰。

此外，有研究表明¹¹，HER2表达是中高危NMIBC患者BCG灌注失败的预测因子；随着HER2靶向抗体偶联药物（ADC）进入膀胱癌领域，对HER2高表达的高危NMIBC患者，积极且个性化的抗HER2靶向治疗，可能有效预防肿瘤复发并改善预后。基于此，我们中心开展前瞻性PUNCH03研究，对高危和极高危的NMIBC患者，采用免疫治疗+RC48+BCG的三联保膀胱疗法；该研究的设计以壁报形式发表于2025 ASCO年会¹²。

PUNCH01研究设计

本研究为一项单中心、开放标签、单臂的II 期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗联合IAC和BCG保膀胱治疗高危/极高危NMIBC的有效性和安全性。纳入BCG初治高级别Ta或任意级别T1。首先，所有患者接受完全TURBT。然后，经皮穿刺技术将导管置入髂内动脉，第1天动脉给药（顺铂(60mg/m²)和表柔比星(50mg/m²)）,Q3W, 1个周期；同时接受1个周期替雷利珠单抗治疗(200mg, ivgtt, Q3W) 。然后，进行二次电切，重新接受1-3个周期的IAC和替雷利珠单抗治疗。最后，患者接受18次BCG灌注治疗（诱导治疗：灌注6次，QW；维持治疗：先灌注3次，Q2W；后灌注9次，Q4W）；同时接受1年的替雷利珠单抗治疗(200mg, ivgtt, Q3W)。主要研究终点：12个月的DFS率；次要研究终点：膀胱保留率，OS和安全性。

图片1.png

PUNCH01研究结果

截止2024年7月，27例符合条件患者入组；25例患者纳入分析。中位随访时间为12.6个月(IQR 6.7-16.5)，IAC平均给药周期为2，替雷利珠单抗平均给药周期为9，BCG中位灌注10次。

疗效结果

12个月DFS率为100.0% (95%CI, 100%-100%)，24个月DFS率为85.6% (95%CI, 68.8%-100%) ，36个月DFS率为85.6% (95%CI, 68.8%-100%) ，36个月时膀胱保留率为100% (95%CI, 100%-100%)。1例患者再次出现高级别Ta并接受TURBT治疗；1例患者死亡，死亡与治疗无关。

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安全性结果

免疫治疗相关的3级不良反应（AEs）主要包括：皮疹（n=4）、乏力（n=3）和腹泻（n=1）等；IAC治疗相关的3级不良反应（AEs）主要包括：中性粒细胞减少症（n=5）、肝功能受损（n=5）、呕吐（n=2）、腹泻（n=2）和发热（n=1）等；没有4-5级AE发生。

图2.png

PUNCH03研究设计

本研究为一项单中心、开放标签、单臂的II 期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗联合RC48和BCG保膀胱治疗高危/极高危NMIBC的有效性和安全性。纳入BCG初治、Her2高表达的（IHC 2+/3+）的高级别Ta或任意级别T1。首先，所有患者接受完全TURBT。然后，接受1个周期RC48（2.0mg/kg , ivgtt, Q2W；同时接受1个周期替雷利珠单抗治疗(200mg, ivgtt, Q3W) 。然后，进行二次电切，继续接受3-5个周期的RC48治疗。最后，患者接受18次BCG灌注治疗（诱导治疗：灌注6次，QW；维持治疗：先灌注3次，Q2W；后灌注9次，Q4W）；同时接受1年的替雷利珠单抗治疗(200mg, ivgtt, Q3W)。主要研究终点：12个月的RFS率；次要研究终点：膀胱保留率，OS和安全性。

图3.png

未来展望

高危/极高危NMIBC保膀胱治疗是目前膀胱癌治疗领域的热点之一；目前以免疫治疗为基础的治疗探索已经全面布局初治和经治高危/极高危NMIBC。我们的PUNCH01研究中期结果显示36个月时膀胱保留率为100% (95%CI, 100%-100%)；此外，该三联疗法的不良反应处于可接受范围。研究结果表明该三联疗法对高危/极高危NMIBC患者是一种具有前景的保膀胱治疗策略。此外，对于Her2高表达的（IHC 2+/3+）的高危/极高危NMIBC患者，替雷利珠单抗为基础的PUNCH03研究将带来全新的治疗选择。

相信随着临床研究的深入探索，高危/极高危NMIBC的保膀胱治疗格局将迎来多个方面的发展：第一、保膀胱治疗不再局限在BCG经治患者，会进一步前移到初治的患者；第二、以免疫治疗为基础的联合治疗模式将是探索的主流（如：免疫联合放疗，免疫联合ADC，免疫联合靶向等）；第三、随着液体活检、生物标记物的发展，高危/极高危NMIBC患者将迎来精准化保膀胱治疗。

参考文献

1.Rongshou Zheng,et al. Journal of the NationalCancer Center, 2022, 2(1):1-9.
2.Rebecca L Siegel，et al. CA Cancer J Clin. 2022 Jan;72(1):7-33.
3.中华医学会泌尿外科学分会(CUA). 中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南（2024版）.
4.EAU Guidelines on Non-muscle-invasive and Metastic Bladder Cancer 2025.
5.Eur Urol Open Sc. 2023 Jan 31:49:92-99.
6.Nat Rev Urol. 2014 Mar;11(3):153-62.
7.Oncotarget. 2018 Sep 25;9(75):34066-34078.
8.https://clinicaltrials.gov/
9.Urol Oncol. 2024 Dec;42(12):450.e1-450.e12.
10.2025 ASCO-GU Abs 767.
11.Eur Urol Oncol. 2024 Aug;7(4):760-769.
12.2025 ASCO Abs TPS4624.

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-王俊澔

06月25日

苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

中山一发起的PUNCH系列研究给高危/极高危NMIBC患者保膀胱治疗带来新选择