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SQUINT试验数据登CCR：MAPK通路突变患者免疫治疗反应率提升近3倍

04月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期发表于Clin Cancer Res（IF：11.5）的II期SQUINT试验，首次发现丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路激活改变与肺鳞状细胞癌（LSCC）免疫治疗疗效相关。该研究对比了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NI组）与铂类化疗联合纳武利尤单抗（N-CT组）的疗效。结果显示，NI组12个月总生存率（OS）为62%，高于N-CT组的50%。在携带MAPK通路相关基因突变/拷贝数变异的患者中，NI组客观缓解率（ORR）达43%（野生型为15%），无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著延长，肿瘤微环境中CD8⁺PD1⁺T细胞密度及CD8⁺PD1⁺/FOXP3比值显著升高。该研究为LSCC免疫治疗精准分层提供了首个基因标志物依据，MAPK通路分析在临床决策中具有潜在价值。

LSCC免疫治疗的临床挑战与研究需求

肺鳞状细胞癌（LSCC）是非小细胞肺癌的重要亚型，治疗优化仍是临床难题。近年来，以PD-1抑制剂为核心的免疫治疗在驱动基因阴性患者中显示出价值，但ORR和生存获益存在个体差异。MAPK信号通路对肿瘤免疫微环境的影响尚不明确，其激活突变能否作为免疫治疗疗效的生物标志物也缺乏可靠证据。此外，临床上急需明确纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与铂类化疗联合纳武利尤单抗的疗效差异，并探索可用于个体化治疗的临床标志物。

SQUINT研究设计与方案

SQUINT研究是一项针对初治转移性或复发性LSCC患者的开放标签、随机、平行、非比较性II期临床试验，于2017年9月至2022年2月在意大利15个中心开展，共纳入91例受试者，随机分为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（NI组，n=45）和铂类化疗联合纳武利尤单抗组（N-CT组，n=46）。NI组接受纳武利尤单抗3 mg/kg每2周联合伊匹木单抗1 mg/kg每6周静脉给药，直至疾病进展或不可耐受毒性；N-CT组采用吉西他滨联合顺铂或卡铂的铂类化疗方案，每3周为一个周期共4个周期，同时给予纳武利尤单抗360 mg固定剂量每3周给药。研究旨在独立评估两种方案在PD-L1表达≥1%人群中的疗效与安全性，为晚期肺鳞癌一线治疗策略提供新的临床证据。

### SQUINT研究关键疗效与生物标志物分析结果

在12个月OS率上，NI组为62%（95% CI: 52-72），N-CT组为50%（95% CI: 40-60）。亚组分析表明，携带MAPK通路相关基因突变或拷贝数变异的患者免疫治疗应答率显著提高（43% vs. 15%），PFS和OS均显著延长（PFS: HR=0.65, P=0.03；OS: HR=0.41, P<0.001）。在MAPK通路异常肿瘤中，CD8⁺PD1⁺ T细胞浸润密度高于野生型肿瘤（中位值：28.5 cells/mm² vs. 15.2 cells/mm², P=0.04），CD8⁺PD1⁺/FOXP3⁺调节性T细胞比值升高（2.8 vs. 1.6, P=0.047）。在未接受免疫治疗的独立验证队列中，MAPK1/3突变型与野生型喉鳞状细胞癌（LSCC）患者的OS无显著差异（HR=1.12, P=0.67）。NI组与N-CT组的12个月PFS率分别为38%和32%，MAPK通路变异患者的PFS获益主要在NI组（HR=0.55, 95% CI: 0.33-0.89），N-CT组无统计学显著差异（HR=0.92, 95% CI: 0.71-1.20）。

LSCC免疫治疗疗效与生物标志物探索

SQUINT II期试验针对晚期或转移性LSCC患者，首次对比了NI与N-CT的疗效，并系统评估了免疫治疗相关生物标志物的临床价值。研究发现，携带MAPK信号通路激活突变（如KRAS、BRAF或NF1基因变异）的患者，接受NI或N-CT方案时，ORR及PFS均优于野生型患者（ORR：38%对比15%）。这表明MAPK通路异常激活可能通过调节肿瘤微环境或抗原呈递机制影响免疫治疗应答，强调了基因谱分析在LSCC精准治疗中的重要性。

从转化医学角度看，该研究为LSCC免疫治疗的生物标志物体系提供了关键分子证据，提示在临床实践中需整合MAPK通路变异状态以优化治疗方案。但因样本量限制和回顾性分析的偏倚，需在前瞻性III期试验中验证MAPK通路标志物的预测效能。此外，未来还需进一步解析NI与N-CT在特定分子亚群中的效价比值，并探索MAPK抑制剂与免疫检查点抑制剂的协同机制，推动LSCC个体化治疗策略的发展。该研究为LSCC免疫治疗研究提供了新思路，具有重要的借鉴意义。

参考文献

Federico Cappuzzo, Biagio Ricciuti, Angelo Delmonte, et al. MAPK Pathway–Activating Alteration and Immunotherapy Efficacy in Squamous Cell Lung Carcinoma: Results from the Randomized, Prospective SQUINT Trial. Clin Cancer Res, 2025; 31 (6): 1027–1036.

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia

04月12日

丁胜富

达州市达川区中医医院 | 心胸外科

好好学习天天向上

04月10日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

未来还需进一步解析NI与N-CT在特定分子亚群中的效价比值，并探索MAPK抑制剂与免疫检查点抑制剂的协同机制，推动LSCC个体化治疗策略的发展

04月10日

周晓灿

南京医药股份有限公司第一药店 | 肿瘤科

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