早期乳腺癌（EBC）患者中，手术切除后、系统治疗前的循环肿瘤DNA（ctDNA）是否和复发风险及无复发生存（RFS）相关还不清楚。近日发表一项回顾性研究，探索了系统治疗前ctDNA和EBC患者预后的相关性，发现术后单次时间点ctDNA阴性和无远处复发生存（DRFS）相关，为此类患者的系统治疗策略提供依据[1]。【肿瘤资讯】整理文章内容如下，以飨读者。
研究背景
尽管乳腺癌诊断和治疗已经取得极大进展，依旧需要更好的工具来进行局部治疗后风险分层。理想的工具应可指导个体化辅助治疗选择。目前根治性治疗后的乳腺癌随访包括体格检查和乳腺成像。目前ctDNA已经成为发现分子残留病（MRD）的无创工具，具有指导辅助治疗和监测复发的潜力。结肠癌中一项研究发现初始治疗后检出ctDNA有助于发现疾病进展高危人群[2]。提示术后ctDNA分析可能可发现需要强化治疗的高危患者。因此开展研究，评估术后ctDNA检出和RFS及DRFS的相关性，为术后MRD阳性与更差结局的相关性提供证据。
研究方法
这项回顾性原理证实研究中，行手术切除治疗乳腺癌的EBC患者（n=48）入组PlasmaDNA和ITH样本收集研究。收集手术或首诊乳腺癌时的组织标本，术前（n=31）、术后1~14周开始辅助治疗前（n=48）和完成辅助治疗后随访中（n=17）收集全血标本进行ctDNA检测，行个体化肿瘤知情多重聚合酶链式反应（mPCR）二代测序（NGS）检测，评估术后ctDNA和RFS及DRFS的相关性。
研究结果
在48例浸润性导管癌（n=39）、浸润性小叶癌（n=8）和转移性乳腺癌（n=1）患者中收集115例血浆样本。患者中位年龄50.5岁，术后中位随访60个月。
术前ctDNA检出率及相关因素
20/31例患者（65%）术前单次时间点检测到ctDNA，较高的检出率见于HER2+（100%，2/2）和三阴性乳腺癌（TNBC）（88%，7/8）疾病，其次是激素受体（HR）+/HER2-（52%，11/21）亚型（图1A）。
最高中位MTM/ml水平见于TNBC（67.3），其次是HER2+（2）和HR+/HER2-（3.5）患者（图1B）。4例接受新辅助治疗的患者中，3例术前依旧可检测到ctDNA。
单变量分析显示术前ctDNA检出和肿瘤级别（P=0.019）相关。ctDNA检出和组织学，亚型，或淋巴结受累不相关。多变量分析中，术前ctDNA检出和亚型（P=0.01）相关，更具侵袭性的亚型如TNBC具有更高的ctDNA检出率（88%，7/8），而HR+/HER2-患者为52%（11/21）。
术后ctDNA阳性和更差生存结局相关
所有亚型术后ctDNA检出率下降（HER2+：40%[2/5]，TNBC：56%[5/9]，HR+：21%[7/34]）（图1A）。术后（中位0.5个月）ctDNA浓度同样降低，HER2+为0.45 MTM/ml，TNBC为6.4 MTM/ml，HR+/HER2-疾病为0.3 MTM/ml（图1B）。术后ctDNA检出和组织学，肿瘤级别或淋巴结受累无相关性。术后单次时间点发现复发的阳性预测价值（PPV）是35.7%，阴性预测价值（NPV）是91.2%。
术后检出ctDNA的患者RFS劣于未检出患者，尽管未达到统计学显著性（HR 3.7，95%CI 0.9-15.7，P=0.073）（图2A）。ctDNA检出和更差的DRFS显著相关（HR 5.5，，95%CI 1-28.5，P=0.043）（图2B）。术后ctDNA检出和未检出患者的4年DRFS率分别是78% vs 97%。
之后探索术前术后联合ctDNA状态和复发风险的相关性，观察到任一时间点检出ctDNA的患者具有更差RFS（HR 7.8，95%CI 0.95-63.77，P=0.05）（图3A）和DRFS（HR 6.8，95%CI 0.8-57，P=0.07）（图3B）。
随访中ctDNA检出可预测复发
35%的患者具有完成辅助化疗后的随访血浆标本。其中76%（13/17）为HR+疾病，除了1例患者外均接受辅助内分泌治疗伴或不伴放疗。3例为HER2+疾病，行抗HER2治疗（伴或不伴放疗），1例为TNBC。17例患者中，4例（24%）可检出ctDNA。没有患者疾病进展，3例患者为HR+疾病，ctDNA检测后持续接受辅助内分泌治疗（伴或不伴放疗）。1例患者（HER2+）接受抗HER2治疗。ctDNA检出较临床复发的中位领先时间是16个月。
术后ctDNA或可预测辅助化疗反应
术后存在ctDNA和辅助化疗反应相关。34例ctDNA未检出的患者中，仅7%（2/29）接受辅助化疗的患者发生DRFS（图4），5例未接受辅助化疗的患者无事件。ctDNA检出患者（n=14）具有更高的复发率，未行辅助化疗的患者为75%（3/4），行辅助化疗的患者为20%（2/10）（图4）。
研究讨论
临床中亟需术后可检测MRD和预测疾病复发的生物标志物，以改善EBC患者的辅助治疗决策。当前行手术切除的EBC患者队列中，使用ctDNA分析可发现切除后MRD状态，并发现术后ctDNA检出和复发相关。
研究评估ctDNA检出和生存的相关性，发现和未检出ctDNA的患者相比，术后单次时间点检出ctDNA的患者具有更差RFS（HR 3.7，95%CI 0.9-15.6，P=0.07）和DRFS（HR 5.5，95%CI 1.1-28.5，P=0.04）。尽管和RFS的相关性不显著（可能是由于样本量小），结果也和EBC患者中另一小样本研究数据类似[3]。相似非乳腺癌研究也发现术后单次ctDNA检出和更差的RFS相关[2,4]。
既往多项研究显示术后单次ctDNA检出和更差RFS相关[5,6]。因此术后单次ctDNA检出可准确预测早期疾病复发。但是纵向监测有助于提高发现复发的敏感性，特别是对于复发风险持续的HR+/HER2-疾病。
研究结果提示术后ctDNA检出可发现更能从辅助化疗中获益的患者，而未检出ctDNA的患者可能从辅助化疗中无额外获益。结论有必要在大型前瞻性研究中进行验证。
研究结论
术后ctDNA检出可EBC患者更差的RFS及DRFS相关，并可早期预测复发。术后ctDNA检查或可发现可从辅助化疗中获益的患者。
[1] Cutts R, et al. Association of post-operative ctDNA detection with outcomes of patients with early breast cancers. ESMO Open. 2024;9(9):103687.
[2] Kotani D, et al. Molecular residual disease and efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer. Nat Med. 2023;29(1):127-134.
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[6] Garcia-Murillas I, et al. Assessment of Molecular Relapse Detection in Early-Stage Breast Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(10):1473-1478.
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过期日期：2025-11-18
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