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国际顶刊双篇研究聚焦——基因疗法eli-cel是罕见脑病患者的希望之光还是潜在的血癌风险？（上篇）

10月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年9月16日，美国FDA宣布加速批准基因疗法elivaldogene autotemcel（eli-cel）用于4~17岁早期活动性脑型肾上腺脑白质营养不良（CALD）男童，以减缓其神经功能障碍的进展。近日，国际顶尖医学期刊New England Journal of Medicine同期刊登了两项重要研究成果，迅速引发了广泛讨论。这两项研究不仅详细描述了接受eli-cel基因疗法的CALD患者的长期预后，还特别强调了该疗法可能导致血液系统恶性肿瘤的潜在风险^1-2。【肿瘤资讯】对两项研究内容进行整理，以飨读者。

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CALD背景简述

CALD是一种罕见的X连锁隐性遗传病，主要影响男童。该病是由ABCD1基因突变引起的，导致神经系统中的长链脂肪酸积累，进而破坏髓鞘，导致严重的神经退行性病变。CALD的早期症状包括行为和认知障碍，若不及时治疗，患者通常会在几年内失去行动和语言能力，并最终导致死亡。eli-cel是一种基于基因疗法的治疗方案，通过自体造血干细胞移植结合慢病毒载体，将正常的ABCD1基因导入患者的CD34+造血干细胞中，旨在修复因基因突变导致的功能缺陷。该疗法被设计用于减缓CALD患者的疾病进展，尤其是在疾病的早期阶段。

研究一：脑肾上腺脑白质营养不良基因治疗后的血液系统癌症

研究方法

研究一《Hematologic Cancer after Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy》在两项已完成的2-3期研究（ALD-102、ALD-104）和一项正在进行的随访研究（LTF-304）中接受eli-cel基因疗法治疗的患者的外周血和骨髓样本中进行了整合位点分析、遗传学研究、流式细胞术和形态学研究，该研究涉及ALD-102和ALD-104中的患者。

Eli-cel基因疗法风险揭示：10%患者面临MDS或AML威胁

在接受eli-cel治疗的67例患者中，7例出现血液系统恶性肿瘤（ALD-102：1例，ALD-104：6例）。具体表现为：2例患者在治疗后14个月和26个月分别出现单系增生异常骨髓增生异常综合征（MDS），3例患者分别在28个月、42个月和92个月出现伴有原始细胞增多的MDS，1例患者在36个月诊断为MDS，1例患者在57个月后发展为急性髓系白血病（AML）（表1）。

在有数据的6例患者中，发现主要克隆中含有多个基因位点的逆转录病毒载体插入，5例患者在MECOM–EVI1（包括MDS和EVI1复杂蛋白EVI1的插入位点），1例患者在正调控区锌指蛋白16（PRDM16）。多例患者还伴有细胞减少症，并在同一克隆中发现多个基因的载体插入。此外，7例患者中有6例患者同时出现体细胞突变，包括KRAS、NRAS、WT1、CDKN2A或CDKN2B以及RUNX1，另有1例患者存在7号染色体单体。

在伴有原始细胞增多或单系增生异常的MDS患者中，5例患者接受了同种异体造血干细胞移植（HSCT），其中4例患者目前无MDS复发，且未再出现CALD的症状，另1例患者在接受HSCT后的20个月（即接受eli-cel治疗后49个月）因推测为移植物抗宿主病（GVHD）去世。至于AML患者，目前仍然存活，并在HSCT后实现了完全供体嵌合，而最近确诊MDS的患者正在等待HSCT。

表1. 骨髓检查结果与血液肿瘤诊断和治疗

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小结

该研究在对接受eli-cel治疗的患者进行的随访中，发现7例患者（10%）被诊断为血液系统恶性肿瘤，尽管总体发病率较低。这些病例可能与Lenti-D逆转录病毒载体的插入有关，尤其是与原癌基因MECOM和PRDM16的扩增克隆相关。在所有的癌症病例中，有6例发生在ALD-104研究的患者中，提示动员和化疗方案的差异可能影响血液肿瘤的发生率。

进一步的分析显示，这些血液肿瘤病例中，患者在移植后出现持续的细胞减少症，尤其是血小板减少症，且多个患者中观察到巨核细胞发育异常。尽管MECOM基因的插入在基因治疗中较为常见，但并不必然导致癌症的发生，提示可能还有其他未知因素参与了癌症的进展。因此，未来的研究应着重于进一步确认Lenti-D与血液肿瘤之间的关系，以及患者基因组对外部因素的敏感性，以更好地评估基因治疗的安全性和潜在风险。

参考文献

1. Duncan CN, Bledsoe JR, Grzywacz B, et al. Hematologic Cancer after Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N Engl J Med. 2024;391(14):1287-1301.
2. Eichler F, Duncan CN, Musolino PL, et al. Lentiviral Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N Engl J Med. 2024;391(14):1302-1312.

责任编辑：肿瘤资讯-Kaylee
排版编辑：肿瘤资讯-Kaylee

10月27日

雷红艳

平遥兴康医院 | 肿瘤科

以及患者基因组对外部因素的敏感性，以更好地评估基因治疗的安全性和潜在风险。