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【中国好声音】短期暴露于TKI的CML妊娠患者是否还能继续分娩？张龑莉教授研究结果揭示！

09月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对慢性髓性白血病（CML）的治疗具有里程碑意义。CML患者接受TKI治疗不仅能获得长期的血液学和细胞遗传学缓解，甚至有可能实现无治疗缓解（TFR）。然而TKI具有一定致畸性，临床上建议妊娠CML女性患者停用TKI。但是意外妊娠的女性CML患者即使及时停药仍存在短期暴露于TKI的风险。目前，短期暴露于TKI对胎儿和孕妇的影响尚不明确。近期，河南省肿瘤医院的张龑莉教授在Journal of Hematology & Oncology 杂志上发表了一项临床研究^[1]，探索了CML妊娠患者短期暴露于TKI对胎儿及孕妇的影响。【肿瘤资讯】将相关内容进行整理，以飨读者。

张龑莉

主任医师

河南省肿瘤医院血液七病区主任
河南省生命关怀协会慢粒联盟主任委员
河南省老年学会血液学专业委员会副主任委员
河南省医学会身心医学分会委员
2013.12获中华慈善总会授予十大“特殊贡献奖”
2016.4获河南省第二届“十大爱心女性”光荣称号
2016.7获中国医师协会评选的百名“人文医生”光荣称号
2017.12获中国抗癌协会评选的“心目中的好医生”光荣称号
2019.9获河南慈善系统十大慈善楷模奖
2008.11《CML复发机制及对策的研究》获河南医学科学技术进步二等奖
2018.7《TKI治疗CML疗效的影响因素及不良反应与对策》获河南医学科学技术进步一等奖
2020.6《TKI时代CML诊疗及疾病管理》获河南医学科技一等奖

该研究为回顾性观察性研究，纳入了51例在妊娠期间及时停用TKI的CML慢性期患者。研究所纳入患者在确诊CML时的中位年龄为22岁（12岁~38岁），怀孕时的中位年龄为28岁（18岁~40岁），从确诊CML到发现妊娠的中位时间为60个月（8个月~185个月）。所纳入患者在发现妊娠时均处于CML慢性期，且大多数患者（68.6%）的索卡尔预后（Sokal）评分较低，表明这些患者的预后较好。此外，所纳入患者在发现首次妊娠时，接受的TKI治疗包括伊马替尼（45.1%）、尼洛替尼（43.1%）、达沙替尼（5.9%）和氟马替尼（5.9%），接受TKI治疗的中位持续时间为48个月（8个月~132个月）。所纳入患者的基线特征如表1所示。

表1. 所纳入患者的基线特征

研究所纳入的51例CML女性患者妊娠次数共为59次，接受TKI治疗的中位时间为4周（4周~20周），大多数患者接受TKI治疗的时间在4周内，但有1例患者接受了20周的TKI治疗。对产儿的研究结果显示，59次妊娠产儿均为活产。1例18岁的患者在发现妊娠前虽然接受了为期20周的达沙替尼治疗，但产儿较健康。所有产儿的中位身高为50cm（46cm~54cm），中位出生体重为3200g（2050g~4280g）。仅有1例患者的产儿在妊娠36周时早产，该产儿的出生体重低于正常水平10%，该产儿尚未接受任何医疗干预，并在第二个月恢复了正常体重。20例（33.9%）产儿接受了中位时间为5个月（2个月~10个月）的母乳喂养，研究所纳入患者在对产儿进行母乳喂养期间继续接受无治疗观察。研究中的产儿未发生先天性畸形、异常肝功能和血液学指标异常。对产儿的中位随访时间为47个月（3个月~124个月），截至目前，所有产儿（儿童）的健康状况良好。研究中的产儿特征与健康状况如表2所示。

表2. 研究中的产儿特征与健康状况

对51例CML女性患者的研究结果显示，所有患者的生命体征均稳定。该研究中分别有13例患者（25.5%）和30例患者（58.8%）在妊娠期间获得了主要分子反应（MMR，BCR-ABL IS≤0.1%）和深度分子反应（DMR，BCR-ABL IS≤0.01%）。分别有6例患者（6/13，46.2%）和6例患者（6/30，20%）失去了MMR和DMR，患者失去MMR和DMR的中位时间分别为6个月（5个月~7个月）和3个月（2个月~4个月），但已获得DMR的患者均尚未失去MMR。此外，有2例患者失去了完全血液学反应（CHR）。3例妊娠期间获得MMR的患者，在停药7个月后获得了DMR。研究中有38例患者在分娩后重新接受TKI治疗。38例患者重新接受TKI治疗的中位时间为分娩后30天（1天~366天）。另外，13例未失去DMR的患者在分娩后实现了无治疗缓解（TFR），其中42.9%（6/14）和53.8%（7/13）的患者分别重新获得了MMR和DMR，其重新获得MMR和DMR的中位时间分别为3个月（2个月~6个月）和6个月（1个月~28个月）。这可能意味着对于CML女性患者来说，在DMR时妊娠比在MMR时更安全。

在该研究中，所纳入CML女性患者在对产儿进行母乳喂养期间继续接受无治疗观察，是因为产后2天~5天的初乳喂养有助于提高产儿的免疫系统，因此临床上即使患者需要重新接受TKI治疗，也推荐对产儿进行短期母乳喂养^[2]。此外，妊娠期间停用TKI的CML患者对TKI产生耐药性的风险与妊娠前就停用TKI的CML患者相比无明显差异，这与今年2月发表在Leukemia杂志上的研究结果一致^[3]。这表明对于CML女性患者而言，妊娠本身与妊娠相关的TKI治疗中断或不会增加对TKI产生耐药性的风险。

研究中还有3例妊娠期间获得MMR的患者，在停药7个月后获得了DMR。这或是由于患者妊娠期间的免疫状态与非妊娠期不同^[4]。未来可进一步开展相关研究，探索CML女性患者妊娠与其免疫状态之间的相关性。此外，既往研究表明接受不同剂量的TKI治疗，致畸性的程度也会不同^[5]。对于是否因该研究所纳入的患者短期接触TKI未达到致畸剂量而未导致产儿发生先天性畸形的问题，仍需要开展相关研究深入探索。

参考文献

[1] Zu Y, Zhao H, Chen J, et al. Outcome after short exposure to tyrosine kinase inhibitors in pregnant female patients with chronic myeloid leukemia[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2024, 17(1): 82.
[2] Abruzzese E, Mauro M, Apperley J, et al. Tyrosine kinase inhibitors and pregnancy in chronic myeloid leukemia: opinion, evidence, and recommendations[J]. Therapeutic Advances in Hematology, 2020, 11: 2040620720966120.
[3] Chelysheva E, Apperley J, Turkina A, et al. Chronic myeloid leukemia diagnosed in pregnancy: management and outcome of 87 patients reported to the European LeukemiaNet international registry[J]. Leukemia, 2024, 38(4): 788-795.
[4] Chelysheva E, Turkina A, Rea D, et al. S881 Pregnancy outcome in female patients with chronic myeloid leukemia worldwide: analysis of 305 cases of the European Leukemia Net Registry[J]. HemaSphere, 2019, 3: 395-396.
[5] El Gendy M M, Kandil A M, Helal M A, et al. The teratogenic effects of imatinib mesylate on rat fetuses[J]. Toxicology reports, 2015, 2: 654-663.

责任编辑：肿瘤资讯-Grace
排版编辑：肿瘤资讯-Grace

10月30日

小胡

余姚市人民医院 | 肿瘤内科

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