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唐友红教授：浅谈以新一代BTKi为代表的新型疗法在中枢神经系统受累MCL患者中的疗效

08月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚类，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%~8%。MCL通常兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点。随着新药时代的来临，MCL患者有了更多的治疗选择。

一项回顾性研究探索了中枢神经系统MCL患者（pts）接受不同类型治疗的结果。2000年1月~2021年1月在梅奥诊所和MSKCC就诊的中枢神经系统受累的MCL患者符合入组条件。【肿瘤资讯】特别邀请中南大学湘雅医院唐友红教授对该研究结果进行点评，详情如下。

在本项回顾性研究中，中枢神经系统受累是指组织学确诊的中枢神经系统MCL、脑脊液分析显示淋巴瘤细胞和/或与中枢神经系统淋巴瘤相符的神经影像学发现。

一线MCL化疗包括高强度化疗（即蒽环类药物+/-大剂量阿糖胞苷）、中等强度化疗（即苯达莫司汀方案或单药化疗）和其他。

中枢神经系统治疗方案主要包括单药脑室内疗法（IT）、全身疗法（中枢神经系统渗透疗法，如静脉注射阿糖胞苷或静脉注射甲氨蝶呤）+/无IT疗法、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）疗法、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞疗法或单独放疗。

研究结果

研究共纳入70例患者，其中34例患者来自MSKCC，36例患者来自梅奥诊所。MCL患者确诊时的中位年龄为65岁，52例患者为男性（74%）。研究中MIPI评分为低风险（10例，17%）、中度风险（20例，33%）和高风险（30例，50%）。入组患者采用的一线治疗包括：高强度化疗（n=42，60%）、中等强度化疗（n=25，36%）和其他（n=3，4%）。另外，还有25例（36%）患者在CR1期接受了自体造血细胞移植。

入组患者从最初确诊MCL到中枢神经系统受累的中位时间为24个月。4例（6%）MCL患者在最初确诊时就已累及中枢神经系统，53例（76%）MCL患者的中枢神经系统影像异常：脑膜（37例）、脑膜和实质（4例）、实质（8例）、眼眶（4例）。

该研究中54例患者的中枢神经系统相关治疗的总体反应是可获得的，其中达完全缓解（CR）的患者有22例（41%），达部分缓解（PR）的患者有8例（15%），达病情稳定（SD）的患者有11例（20%），出现疾病进展（PD）的患者有13例（24%）。

MCL患者确诊中枢神经系统受累后，最常见的治疗方案包括全身治疗+/无IT治疗（34例，54%），其次是包括BTKi在内的治疗（13例，21%）、单纯IT治疗（10例，16%）、单纯放射治疗（3例，5%）和包括CAR-T细胞疗法在内的治疗（3例，5%）。3例MCL患者选择了临终关怀，4例MCL患者中枢神经系统治疗缺失/未知。

在入组患者中，63例患者死亡。研究的中位随访时间为MCL初诊起6.9年，中枢神经系统受累确诊起 2.1 年。MCL诊断后的中位OS为3.4年。大多数入组MCL患者（49 例，78%）的死因与疾病相关，10%（6 例）患者的死因与治疗相关，其余8例死亡患者的死因报告为缺失或其他（13%）。

在单变量Cox模型中，性别、分期、表现状态、Ki67或一线系统化疗类型与MCL确诊后的OS无显著相关性。与高风险相比，低风险MIPI评分（评分< 5.7）与患者良好的OS相关。一线治疗和治疗强度与患者OS的显著差异无关。另外，患者首次中枢神经系统定向治疗的中位无进展生存期（PFS）为 2.4 个月。

研究发现，患者中枢神经系统受累后的中位OS为5.1个月（图1）。在评估中枢神经系统确诊后的OS时，与全身治疗+/- IT治疗相比，含有BTKi的治疗方案与患者更有利的OS相关（图2）。

图1&图2.MCL患者中枢神经系统受累确诊后的OS及单变量分析结果

上述研究证实，MCL累及中枢神经系统的患者预后较差。在评估中枢神经系统确诊后的OS时，新型疗法（包括BTKi和CAR-T细胞疗法）在治疗中枢神经系统复发方面可能比中枢神经系统渗透性化疗更有效。

专家点评

唐友红

中南大学湘雅医院肿瘤内科
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中枢淋巴瘤工作组委员
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会秘书
湖南省免疫学会肿瘤学分会青年委员会副主任委员
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业青年委员
湖南省医师协会学会肿瘤医师分会青年委员

唐友红教授：这项研究对CNS受累的MCL患者进行了回顾性分析，揭示了这些患者预后差且治疗挑战重重的临床特点。

研究中显示，从中枢神经系统受累确诊到患者死亡的中位OS仅为5.1个月，明显短于MCL确诊后的整体生存时间。这一结果突显了CNS受累在MCL中是一种高度致命的表现形式，提示了早期识别和治疗的重要性。

虽然部分患者采用了高强度化疗（如含蒽环类和大剂量阿糖胞苷的方案）和中等强度化疗，但这些方案并未显著改善CNS受累患者的生存。这与传统化疗药物在CNS中的渗透性差、以及难以克服血脑屏障（BBB）的局限性有关。

研究显示，含BTKi的治疗方案与较好的OS相关。BTKi，如泽布替尼，在穿越BBB和针对淋巴瘤细胞的生物特性方面具有独特优势。尽管样本量有限，这一结果提示BTKi可能在CNS受累的MCL患者中占据重要地位。

尽管样本量小，研究中接受CAR-T细胞疗法的患者显示出良好的反应。CAR-T疗法在治疗R/R 淋巴瘤中已展现出卓越的效果，其潜在作用机制不仅局限于外周血，还包括中枢神经系统。未来通过进一步优化CAR-T疗法，使其在中枢神经系统中的持久性和安全性得到改善，将为这些高危患者带来新的希望。此外，研究还发现，多数患者接受了全身治疗+/-鞘内治疗（IT）。考虑到单一治疗手段的局限性，未来的治疗方向可能会更多聚焦于多药联合、全身与局部治疗结合的策略。例如，BTKi联合IT治疗或BTKi与放疗结合等组合有可能更有效地控制CNS病变。

该研究结果提示，CNS受累的MCL患者在确诊后不久即出现快速进展。因此，对于高危患者，尤其是MIPI评分较高者，进行早期CNS监测和预防性治疗（如高危患者接受鞘内预防治疗）可能有助于延长PFS。总体而言，这项研究表明，MCL累及CNS的患者预后差，传统治疗手段有限，新型疗法如BTKi和CAR-T细胞疗法则展现出一定优势。未来的研究方向应聚焦于如何通过新型药物联合、早期预防和精准治疗策略来改善这些患者的临床结局。同时，这也凸显了在MCL治疗中血脑屏障相关机制和中枢神经系统靶向治疗的研究价值。

参考文献

McLaughlin N, Joseph A, Wang Y, et al. Outcomes in Mantle Cell Lymphoma with Central Nervous System Involvement-a Dual Center Study[J]. Blood, 2023, 142: 1670.

责任编辑：肿瘤资讯-雨晴
排版编辑：肿瘤资讯-kk