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EGFR 20周年：20大最有影响力研究排名（21-25）

08月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年是发现EGFR突变的20周年，期间出现了许多关键性的临床研究，推动了这个领域的快速发展，改变了EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的诊疗实践。Lung Cance主编邀请了21位专家对筛选出来的87篇论文进行匿名投票，并按照得到得总票数和总得分进行排名，其中有59篇论文至少得到了一票¹。候选论文的纳入标准主要包括：1）改变肿瘤学的治疗和发展模式。2）改变EGFR突变阳性早期和晚期NSCLC患者的当前诊疗实践。3）改变EGFR突变阳性NSCLC基础和转化医学的发展。4）导致药物在主流国家获批上市的临床研究等。

20大最有影响力的研究之外，

还有10大提名奖（第21-30位）

表1：87篇筛选出来的论文，21位匿名专家投票信息（节选前10篇论文）图片1.png

第21位：ADAURA研究DFS获益（Wu等，NEJM 2020），7/21人投票支持，总94分

ADAURA是双盲III期随机对照临床研究，接受完全手术切除的EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）阳性IB-IIIA期（第7版TNM分期）NSCLC患者按照1:1随机接受奥希替尼或安慰剂治疗三年，主要研究终点为II-IIIA期患者的无疾病生存期（DFS），在II-IIIA期患者中，DFS HR=0.17（99.06% CI 0.11-0.26），P＜0.001²，在全部患者（IB-IIIA期）中，DFS HR=0.20（99.12% CI 0.14-0.30），P＜0.001²。少数小组成员认为ADAURA的DFS结果是非常重要的，对这篇论文的排名也很高，但大多数小组成员只对ADAURA的OS结果进行了排名，而没有对DFS结果进行排名。

图片2.png 图1：ADAURA研究，研究者评估的DFS生存曲线²

第22位：FLAURA研究CNS疗效（Reungwetwattana等，JCO 2018），7/21人投票支持，总80分

FLAURA研究需要基线对CNS进行扫描，基线合并CNS转移的患者需要接受定期的随访监测以评估他们的CNS应答和进展情况。但是，对于基线未合并CNS转移的患者，FLAURA研究不需要定期的CNS扫描。整体而言，奥希替尼治疗组和第一代EGFR-TKI治疗组（吉非替尼或厄洛替尼）中，基线合并CNS转移的患者分别有61例和67例，结果显示：BICR评估的CNS ORR为66%和43%（OR=2.5，95% CI 1.2-5.2，P=0.011）。在至少有一个以上可测量CNS病灶的患者中，CNS ORR为91%和68%（OR=4.6，95% CI 0.9-34.9，P=0.066）³。以上亚组分析明确奥希替尼具有中枢神经系统活性。FLAURA2研究的设计与FLAURA研究相似，对于基线未合并CNS转移的患者，不需要定期的CNS扫描。FLAURA2研究显示，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗治疗可增加颅内缓解情况（IC-ORR）⁴。FLAURA2研究的CNS亚组分析没有得到投票，可能是因为这篇论文发布与FLAURA2研究第一次发表时的数据太近了。此外，基于FLAURA2研究的初步结果，人们普遍认可奥希替尼联合化疗的治疗模式对基线合并CNS转移的患者是有获益的，从而也部分限制了这篇论文的重要性。

图片3.png 图2：FLAURA研究，（A）CNS全分析集CNS PFS生存曲线，（B）CNS可评估缓解分析集CNS缓解持续时间生存曲线，（C）CNS累积进展风险³

图片4.png 图3：FLAURA2研究，（A）cFAS集CNS PFS生存曲线，（B）cEFR集CNS PFS生存曲线，（C）CNS累积进展风险⁴

第23位：FLAURA和AURA3研究3周ctDNA清除率（Gary等，CCR 2023），7/21人投票支持，总53分

这篇论文是基于Cobas对FLAURA研究和AURA3研究中EGFR+ ctDNA清除情况的汇总分析，结果显示，无论使用何种治疗方案，EGFR+ ctDNA清除均是PFS延长的早期标志物，ctDNA和肿瘤负荷之间存在相关性，治疗开始时EGFR+ ctDNA阴性队列的PFS较长。AURA3研究分析还提示，EGFR T790M等位基因频率也很重要，因为“亚克隆”T790M（ctDNA分数＜30%）与PIK3CA突变和较短的生存期存在相关性。我们要拥抱血浆基因分型时代的到来，未来可用于预测、监测以及明确获得性耐药性等。基于逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）的Cobas血浆基因分型不如NGS敏感，NGS能够可靠地检测其他基因组改变，如TP53突变、PIK3CA突变、基因融合，甚至BIM缺失多态性突变等，这些改变可以提供有关单个EGFR突变阳性NSCLC共基因组突变的详细信息。我们预测，未来几年将看到血浆基因分型的新用途，特别是TP53突变，并制定策略来克服EGFR突变阳性NSCLC中TP53突变共突变的治疗策略。

第24位：AURA研究（Jänne等，NEJM 2015），6/21人投票支持，总51分

AURA这篇论文评估了AZD9291（奥希替尼）20mg到240mg每日一次口服治疗既往EGFR-TKI治疗失败且明确影像学疾病进展的晚期肺癌患者的安全性、药代动力学和有效性，研究包括了剂量扩增队列和剂量扩展队列，在剂量扩展队列入组阶段，需要在研究前它通过中心实验室明确EGFR T790M突变状态。在剂量爬坡阶段没有观察到剂量限制性毒性，在剂量扩展阶段，整体ORR为51%，在127例明确EGFR T790M突变阳性的患者中，ORR=61%，中位PFS=9.6个月，而在EGFR T790M突变阴性的患者中，ORR=21%，中位PFS=2.8个月⁵。最终，II期临床研究的推荐剂量（RP2D）为80mg，每日一次口服，但其实160mg剂量也有良好的耐受性和有效性，允许使用奥希替尼160mg的给药方案以克服CNS进展。此外，240mg每日一次的剂量下也没有观察到剂量限制性毒性（DLT）。

图片5.png 图4：AURA研究，报告EGFR T790M突变状态患者的PFS生存曲线⁵

第25位：FLAURA研究奥希替尼活性与PD-L1表达状态无关（Brown等，J Thorac Oncol 2020），6/21人投票支持，总36分

这是FLAURA研究中不太为人所知的回顾性分析之一，基于PD-L1的表达水平对奥希替尼和第一代EGFR-TKI（吉非替尼和厄洛替尼）的疗效进行评估。无论PD-L1表达状态如何（未知、未表达或表达），奥希替尼治疗的ORR和DOR均无差异。这项研究的局限性在于，每个治疗组均只有约20%的患者明确PD-L1表达水平。虽然与Lisberg等人的论文“相反”，但结果也为PD-L1表达水平可能与EGFR-TKI的疗效没有相关性提供了部分理论基础。

以上是20大最具影响力研究10大提名奖中排名第21至第25的研究，后续我们将继续介绍5个获得荣誉提名（Honorable Mention Papers），即排名第26-30的论文，还请拭目以待。

参考文献

1. Sai-Hong Ignatius Ou, et al. Lung Cancer (Auckl). 2024 Jun 22:15:87-114.
2. Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723.
3. Thanyanan Reungwetwattana, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 28:JCO2018783118.
4. Jänne PA, et al. J Clin Oncol. 2024. 2024 Mar 1;42(7):808-820.
5. Pasi A Jänne, et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99.

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

08月11日

周晓灿

南京医药股份有限公司第一药店 | 肿瘤科

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