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EGFR-TKI耐药后，再现中国解决方案

2024年08月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR 19外显子缺失突变或21外显子L858R突变阳性（以下均简称EGFR敏感突变）NSCLC患者的一线标准治疗方案是使用EGFR-TKI类药物。目前，第3代EGFR-TKI已成主流，III期随机对照FLAURA研究旨在评估奥希替尼相比吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的有效性和安全性，主要研究终点为无进展生存期（PFS）。结果证明，奥希替尼和吉非替尼或厄洛替尼的中位PFS为18.9个月和10.2个月，HR=0.46，P＜0.001，有显著的PFS获益^[1]。中位OS为38.6个月和31.8个月，HR=0.799，P=0.0462，有显著的OS获益^[2]。中位CNS PFS为NR（尚未达到）和13.9个月，HR=0.48，P=0.014，有显著的CNS PFS获益^[3]，在cFAS集中观察到，奥希替尼组的CNS CR率可达41%^[^3]。

第三代EGFR-TKI已经成为大部分国家和地区EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，但患者不可避免的会发生疾病进展，ESMO和NCCN指南的现行推荐治疗方案是使用含铂双药化疗。免疫检查点抑制剂联合化疗已经成为野生型NSCLC患者的标准治疗方案。然而，免疫检查点抑制剂联合化疗治疗既往EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效非常有限。目前，关于免疫检查点抑制剂联合化疗在EGFR-TKI耐药患者中的研究仍存在诸多争议。

依沃西单抗（AK112/SMT112）是第一款人源化四价双特异性抗体。体外研究提示依沃西单抗与PD-1和VEGF有很强的亲和力。HARMONi-A是一项多中心随机双盲安慰剂对照III期临床研究^[4]，旨在评估依沃西单抗联合化疗相比单纯化疗治疗既往EGFR-TKI治疗失败发生疾病进展的EGFR敏感突变阳性晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性，主要研究终点为IRRC基于RECIST 1.1评估的PFS，次要研究终点包括OS和ORR等。截至2023年3月10日，有161例患者接受了依沃西单抗联合含铂双药化疗治疗，有161例患者接受了安慰剂联合含铂双药化疗治疗，两组患者的中位年龄分别为59.6岁和59.4岁，女性患者分别占52.2%和50.9%，ECOG PS 1分的患者分别占21.7%和23.0%，接受第三代EGFR-TKI的患者分别占86.3%和85.1%。

表1：患者基线特征图片5.png

依沃西单抗联合含铂双药化疗组（以下简称：依沃西单抗联合化疗组）和安慰剂联合含铂双药化疗（以下简称：单纯化疗组）的中位PFS分别为7.1个月和4.8个月，中位PFS在数值上提高了2.3个月，HR=0.46，P＜0.001，有显著的PFS获益。预设亚组分析提示，依沃西单抗联合化疗组相比单纯化疗组均有一致的PFS获益趋势，包括既往接受第三代EGFR-TKI治疗失败的患者（HR=0.47，95% CI 0.35-0.66）以及合并脑转移的患者（HR=0.40，95% CI 0.22-0.73）。依沃西单抗联合化疗组和单纯化疗组的ORR分别为50.6%和35.4%，P=0.006。中位OS尚未成熟，数据截止时，共有69例（21.4%）患者死亡。依沃西单抗联合化疗组和单纯化疗组≥3级治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率分别为61.5%和49.1%，最常见的是与化疗相关的不良事件，≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为6.2%和2.5%，≥3级VEGF相关不良事件发生率分别为3.1%和2.5%。

图片6.png 图1：中位随访7.1个月，（A）ITT患者的PFS生存曲线，（B）基线合并脑转移患者的PFS生存曲线，（C）基线未合并脑转移患者的PFS生存曲线

图片7.png 图2：PFS亚组分析森林图

表2：治疗期间出现的不良事件图片8.png

总之，依沃西单抗联合含铂双药化疗组相比安慰剂联合含铂双药化疗组治疗既往EGFR-TKI治疗失败发生疾病进展的EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS获益，安全性谱可管理可耐受。

参考文献

1. Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
2. Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
3. Thanyanan Reungwetwattana, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 28;JCO2018783118.
4. Wenfeng Fang, Li Zhang, et al. JAMA. 2024 May 31. doi: 10.1001/jama.2024.10613.

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

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