在近期发布的医学研究中，巴塞罗那IDIBAPS研究所的F. Schettini博士及其团队在ESMO Open杂志上发表了一项开创性研究[1]，深入探讨了新辅助化疗（NACT）和新辅助内分泌治疗（NET）对激素受体阳性（HR+）/HER2低表达（HER2-low）与 HR+/HER2-0乳腺癌（BC）的临床病理和分子层面的影响。这项研究不仅填补了现有文献的空白，还为未来针对这些患者群体的治疗策略提供了新的视角。【肿瘤资讯】特整理该研究内容如下，以飨广大读者。
研究背景
乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤，其分子亚型多样，治疗效果和预后也因此而异。HR+/HER2-乳腺癌占所有乳腺癌的65%以上，而HER2-low的界定及其在治疗和预后中的作用一直存在争议[2,3]。本研究旨在比较NACT和NET对HR+/HER2-low与HR+/HER2-0乳腺癌的临床病理特征和分子变化的影响，以及HER2状态的变化对患者病理完全缓解（pCR）、残留肿瘤负荷（RCB）、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）的潜在影响。
研究方法
本研究是一项回顾性观察性研究，研究对象为2014年至2018年间在巴塞罗那临床医院（HCB）接受标准护理NACT或NET治疗的I-IIIB期HR+/HER2阴性乳腺癌患者。研究团队通过回顾性审查电子病历，收集了患者的新辅助治疗信息、手术结果和基线肿瘤病理特征（如HR水平、Ki67%和HER2 IHC评分）。
根据国际指南，评估了雌激素受体（ER）、孕激素受体（PgR）、Ki67、肿瘤间质浸润性淋巴细胞（TILs）和HER2状态。HER2-low状态的定义遵循先前的研究标准。从可用的石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织样本中提取RNA，并在NanoString Technologies的nCounter平台上进行分析。使用基于研究的PAM50预测器将每个肿瘤分配到一个内在亚型（IS）或Normal-like组。
研究结果
研究共纳入186名接受新辅助治疗的I-IIIB期HR+/HER2阴性乳腺癌患者；其中37.1%为HER2-0，62.9%为HER2-low。两组在基线临床病理特征上没有显著差异，除了HER2-0组中有更多的小叶肿瘤（21.7% vs 6.0%，P=0.019），以及HER2-0组中ROR-P中等风险的比例较低，高风险的比例较高（48.9%和28.9% vs 65.4%和10.3%，P=0.028）。
治疗诱导的 ER、PR、HER2、KI67 和 TIL 的变化
在匹配的术前和术后样本中，新辅助治疗在HER2-low和HER2-0组中均显著降低了ER（P<0.001和P=0.004）、PgR（两者均为P<0.001）和Ki67（两者均为P<0.001）水平，但未影响TILs（P=0.603和P=0.569）。术后ER（P=0.826）、PgR（P=0.146）、Ki67（P=0.867）和TILs（P=0.253）水平在HER2-0和HER2-low组之间没有显著差异。
在整体研究人群中观察到从基线到手术的HER2状态显著变化，HER2-0肿瘤的比例从36.6%增加到47.7%，HER2-low的比例从63.4%减少到49.0%，同时有少数（3.3%）转变为HER2+状态（3+ IHC评分）（P=0.001）。
NACT治疗的肿瘤显示出与整体队列相似的HER2状态显著变化（P=0.009），而接受NET治疗的肿瘤则没有（P=0.063）。总体人群和接受NACT治疗患者的ERBB2 mRNA水平显著降低，但接受NET治疗患者的ERBB2 mRNA水平未显著降低（图1）。
图1. 总体人群中根据新辅助治疗的HER2 IHC和ERBB2 mRNA水平从基线至术后的变化
治疗诱导的分子变化
在HER2-0和HER2-low队列中，分别观察到向Luminal A内在亚型和Normal-like组的显著转变（两者均为P<0.001）（图2A）。在NACT和NET队列中，HER2-0和HER2-low队列均观察到PAM50内在亚型和ROR-P类别向较低风险类别的显著转变（图2B）。
在基因表达水平上，观察到基底样相关基因/PAM50标记和免疫基因（如CD8A、PDCD1和CD274）的显著上调，以及CD4、ROR-P评分、乳腺相关和增殖相关基因/PAM50标记的显著下调（图 2C）。
当根据所采用的新辅助治疗剖析结果时，分别观察到 HER2-0 和 HER2-low 中 NACT 和 NET 的相似下调和上调模式（图3A）。事实上，大多数上调/下调的基因/特征在 HER2-0 和 HER2-low肿瘤之间共享，NACT（17个上调和43个共同下调）和 NET（16个上调和41个表达共同降低）（图3B）。
图2. 根据HER2状态，从基线至术后的治疗诱导的分子变化。(A)根据HER 2状态，新辅助治疗后PAM 50 IS转换;（B）根据HER2状态，新辅助治疗后PAM 50 ROR-P类转换;（C）根据HER2状态，新辅助治疗后基因表达变化。
图3. 根据HER2状态，不同新辅助治疗策略诱导的基因表达变化。(A)在HER2-0和HER2-low肿瘤中，NACT和NET诱导的基因表达变化;（B）根据新辅助治疗，HER2-0和HER2-low肿瘤之间共有和独特上调/下调基因的维恩图。
病理反应和生存结果
11.3%的患者达到了pCR/RCB-0，26.3%达到了RCB-0或I。HER2-0和HER2-low病例之间的pCR率没有显著差异（P=0.705），同样RCB-0/I率（P=0.740）或单独RCB-I（P=0.766）也没有显著差异。根据病理结果，也没有观察到显着差异的HER2状态分布（P=0.761）。因此，与HER2-0相比，HER2-low肿瘤与更好的pCR无关（图4A）。
NACT治疗的患者pCR率为18.6%，而NET治疗的患者pCR率为3.4%。NACT治疗的患者比接受NET治疗的患者更有可能达到pCR（调整后的OR：4.48，P=0.030）和RCB-0/I（OR：4.00，P=0.001）。
在中位随访64.0个月时，EFS和OS未达到，共发生了17次EFS事件和9次OS事件。HER2-0组的5年EFS和OS分别为87.7%（95% CI 80.1%-96.1%）和93.6%（95% CI 87.7%-99.9%），而HER2-low组的5年EFS为92.0%（95% CI 87.1%-97.2%），5年OS为95.7%（95% CI 92.0%-99.5%）。基于基线HER2状态的EFS（P=0.335）和OS（P=0.627）没有显著差异（图4B）。
图4. HER2-0和HER2-low状态与病理学缓解和长期结局的相关性。(A)根据HER2状态的病理学结局；（B）根据HER2状态的EFS和OS。
研究结果表明，HR+/HER2-low和HR+/HER2-0肿瘤在长期预后上似乎没有显著差异。NACT与NET相比，无论HER2状态和主要基线肿瘤特征如何，都与更好的pCR相关。NACT和NET均在队列中显著降低了ER、PgR和Ki67水平，无论HER2状态如何。新辅助治疗可能诱导向较不侵袭性肿瘤生物学的显著转变，表现为Normal-like组和Luminal A PAM50内在亚型的净增加，以及ROR-P评分和风险类别的显著降低。
研究讨论
研究结果表明，新辅助治疗后约30%的病例中HER2状态会发生改变，这主要发生在接受NACT治疗的患者中。这提示我们，针对HER2-low的靶向辅助治疗策略需要进一步研究。此外，当前的化疗/内分泌治疗和免疫疗法不应仅依赖于HR+/HER2-0乳腺癌中的HER2免疫组化水平，而应探索针对HER2-low的靶向方法，以追求更有效和/或毒性更低的治疗降级。
研究结论
本研究为理解HR+/HER2-low与HR+/HER2-0乳腺癌在新辅助治疗中的变化提供了新的见解，并强调了在新辅助治疗后重新评估HER2状态的重要性。研究结果对于指导未来的临床治疗决策，特别是在选择靶向治疗策略时，具有重要的参考价值。随着对乳腺癌分子异质性的深入了解，期待能够为患者提供更为个性化和有效的治疗方案。
[1] Schettini F, Nucera S, Brasó-Maristany F, et al. Unraveling the clinicopathological and molecular changes induced by neoadjuvant chemotherapy and endocrine therapy in hormone receptor-positive/HER2-low and HER2-0 breast cancer. ESMO Open. 2024 Jun 28;9(7):103619.
[2] Falato C, Schettini F, Pascual T, Brasó-Maristany F, Prat A. Clinical implications of the intrinsic molecular subtypes in hormone receptor-positive and HER2-negative metastatic breast cancer. Cancer Treat Rev. 2023 Jan;112:102496.
[3] Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011 Aug;22(8):1736-47.
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