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【遇见MET】唐可京教授：管理MET-TKI常见不良反应，为MET异常肺癌患者用药安全保驾护航

2024年07月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET是当下非小细胞肺癌领域的热门研究靶点之一，近年来各种新进展、新理念层出不穷。自2020年FDA批准首个特异性MET抑制剂上市后，MET领域进入精准治疗的时代。高选择性靶向药极大的改善了MET异常晚期肺癌的患者生存预后，推动了临床诊疗实践的变革。“遇见MET”系列访谈系统性地整理了MET领域的常见问题，特邀全国TOP大咖详细解答，最终将汇编成册，以便中青年医师查找并系统了解MET领域知识。本期特邀中山大学附属第一医院唐可京教授，介绍MET-TKI 的常见不良反应，分析各类MET-TKI不良反应谱差异，并分享MET-TKI最常见不良反应外周水肿的发生机制及处理方法。

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唐可京教授

中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任，药学部主任/党总支部书记、感染性疾病科主任
医学博士，主任医师，博士生导师，博士后合作导师
美国范德堡 (Vanderbilt) 大学医学中心访问学者
美国德州大学西南医学中心 (UTSW) Harold C. Simmons综合癌症中心访问科学家
中山一院肺癌MDT首席专家，Ⅲ期肺癌多学科联合规范化诊疗中心、肺癌诊疗一体化中心、肿瘤免疫治疗不良反应MDT团队负责人
中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会常委
中国抗癌协会个案管理专业委员会常务委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专委会常务委员
广东省医师协会临床试验专业委员会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT / CTONG）理事
广东省基层医药学会肺癌专业委员会副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会常务委员
广东省医师协会呼吸科医师分会常务委员，感染与重症专业工作组组长
广东省医学会临床药学分会副主任委员
广东省医学会呼吸病学分会常务委员
广东省女医师协会呼吸与危重症医学专业委员会副主任委员
广东省临床医学学会呼吸病学专业委员会副主任委员

MET-TKI 已成为治疗MET 异常NSCLC 的关键药物，其安全性管理尤为重要，请您谈谈MET-TKI 常见的不良反应有哪些？各类MET-TKI 不良反应谱有何差异？

唐可京教授：在精准治疗时代，特异性靶向MET蛋白的酪氨酸激酶抑制剂（TKI ）作为治疗MET异常NSCLC的关键药物，其安全性管理尤为重要，相比传统化疗、免疫治疗，靶向治疗具有高特异性、高效低毒等显著优势，且不良反应易管理的特点。

大多数MET-TKI 治疗相关不良反应（TRAE）为轻至中度，因AEs而停止治疗的比例较低^1-7。国内外上市的5个MET-TKI 中，FDA获批的有卡马替尼和特泊替尼，其中卡马替尼是FDA首个获批上市的MET-TKI，卡马替尼的和特泊替尼研究显示TRAE发生率约为85%-92%；但SAE的发生率低于15%，因TRAE导致的停药比例也低于15%。在中国人群的数据中，卡马替尼SAE发生率同样较低，且无因TRAE导致的停药发生，表现出比全球人群更好的安全性。

各MET-TKI较为常见的治疗相关AE为外周水肿、肝脏不良反应和消化道不良反应，但不良反应谱、发生频率及AE出现时间略有差异。

外周水肿是MET-TKI引发的最常见、最受关注的不良反应。全球人群的研究中，卡马替尼所有级别水肿发生率约为46%，特泊替尼所有级别水肿发生率约为67%，两者3级以上水肿发生率约为10%，可以看出水肿大多数是轻至中度，可管可控的；中国人群中，卡马替尼任意级别的水肿发生率仅26.7%，且无3级及以上水肿的发生。当然，由于是基于不同临床研究获得的数据，以上数据并不能作直接比较，但可以从这些数据中观察到一些趋势，看到卡马替尼在中国人群中外周水肿的发生率低于全球人群及其他MET-TKI的安全性数据。

MET-TKI常见消化道不良反应为恶心、呕吐、腹泻和便秘。在亚洲人群中，卡马替尼主要的消化道不良反应是呕吐，发生率约为10%，其他未见报道。赛沃替尼主要是恶心和呕吐，其中所有级别恶心发生率46%。谷美替尼恶心、呕吐、便秘均有报道, 发生率均在20%左右。不论在全球或亚洲人群中，MET-TKI治疗出现≥3级恶心、呕吐和腹泻等不良反应发生率都很低，大约在0-5.3%，对症处理后大多可恢复，整体可管可控。

肝脏不良反应方面，各MET-TKI导致的肝毒性比例不一，ALT/AST升高大多是1-2级。值得一提的是，卡马替尼的研究中无因肝毒性导致的致死性病例，在卡马替尼的一项I期临床研究中探索了轻、中、重度肝损伤患者治疗的药代动力学，结果显示不同程度的肝损对卡马替尼的暴露量无临床显著影响，是目前唯一一个有证据支持可在重度肝损患者中使用，且初始剂量无需调整的MET抑制剂⁸。

整体而言，MET-TKI的不良反应谱略有差异，应用时需注意监测并对症处理。安全性管理是抗肿瘤治疗中非常重要的环节，其直接关系到患者的长期依从性和治疗效果，但通过仔细评估、早期诊断、及时治疗与密切监测，做好充分的医患沟通，患者的生活质量和治疗效果是可以得到保障的。

外周水肿是MET-TKI治疗中较为常见的一类不良反应，能否请您介绍一下外周水肿产生的可能原因以及处理方法？

唐可京教授：外周水肿在各种MET-TKI治疗期间均较为常见，但引起外周水肿的确切机制目前尚不明确，严重水肿极大影响患者的生活质量。MET蛋白的配体肝细胞生长因子 (HGF) 是一种强大的促血管生成蛋白，也可抑制血管通透性和炎症，并减弱凝血酶诱导的内皮通透性。MET-TKI干扰HGF/MET信号传导通路可破坏血管内皮的通透性平衡，从而促使水肿发生。其他可能原因还包括水钠潴留、淋巴液回流受阻；毛细血管静水压增加导致组织间隙中液体增多等。此外，METex14跳突患者多为老年人，可能伴有肝功能、肾功能受损或心脏功能问题，这些基础疾病也可能与外周水肿的发生有关。

从处理原则方面而言，MET-TKI诱导的水肿一般不会危及生命，但严重水肿会对患者生活质量产生不良影响。因此，鉴别并早期诊断外周水肿同时加强患者教育，治疗前应告知患者及其家属在治疗中可能出现水肿的风险，对于减少与外周水肿相关的临床负担和加强治疗的依从性至关重要。

对于轻度1-2级的外周水肿，可继续用药，对于3级或不耐受的2级不良反应可暂时停药和降低MET-TKI剂量。

针对METex14跳突患者的水肿干预，首先需关注老年患者可能存在的基础疾病，如低蛋白血症、肾功能不全或心功能不全，这些状况都可能引起水肿的发生。对于这些患者，首要任务是纠正这些基础性疾病。若水肿明确由靶向药物引起，我们应采取以下措施：（１）生活方式干预：低盐清淡饮食、适度锻炼；（２）物理治疗：抬高患肢、穿弹力袜、按摩等方法，可以采取一种或几种联合治疗；（３）药物干预：结合临床判断酌情使用利尿剂（警惕利尿过度）或糖皮质激素（短期应用，不宜超过２周，注意不良反应和禁忌症）。

参考文献

1. Wolf J, et al. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):944-957.
2. Wu YL, et al. 2022 ESMO ASIA 388P.
3. Michael Thomas, et al. 2022 WCLC OA03.05.
4. Sakai H, et al. Jpn J Clin Oncol. 2021 Aug 1;51(8):1261-1268.
5. Drilon A, et al. Nat Med. 2020 Jan;26(1):47-51.
6. Lu S, at al. AACR 2022; abstract CT034.
7. Chen X, et al. Br J Clin Pharmacol. 2022 Jan;88(1):91-102.

责任编辑： tengy
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