首页 > 文章详情

【FLAURA2引领新纪元】王业教授：奥希替尼联合化疗相得益彰，一线适应症获批构筑中国EGFR突变晚期NSCLC患者全新版图

2024年08月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，EGFR突变的发现及EGFR-TKI的成功应用引领非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗迈向了靶向治疗时代。与第一/二代EGFR-TKI相比，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI已成为当前EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗优选。为进一步提升患者获益，第三代EGFR-TKI联合化疗在EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC不断探索和深入布局。近日，基于FLAURA2研究，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗药物用于 EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。为充分发挥“FLAURA2治疗模式”在晚期NSCLC全程管理中的应用潜力，【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院王业教授围绕FLAURA2 研究数据、临床价值及患者全程管理等话题，分享学术观点。

特邀专家

王业

副教授、医学博士、硕士生导师

四川大学华西医院呼吸与危重症医学科副教授
中华医学会呼吸分会介入呼吸病学组委员
四川省医学会呼吸分会感染学组委员
四川省医师协会呼吸医师中青年工作委员会委员

疗效与安全性双重保障，奥希替尼联合化疗充分满足EGFR敏感突变晚期NSCLC诊疗需求

FLAURA2研究是首个探讨第三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机对照III期临床试验。关键入组标准包括年龄≥18岁、组织学类型为病理学确认的非鳞状NSCLC、WHO PS评分为0~1、允许稳定CNS转移患者入组。由研究者评估的奥希替尼联合化疗组和奥希替尼组的中位无进展生存期（PFS）（主要终点）分别为25.5个月vs 16.7个月（HR=0.62，P＜0.0001）^[1]。

对于临床治疗较为棘手的L858R亚组及基线伴脑转移患者，FLAURA2研究亚组分析结果令人欣喜。在脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药，可进一步提升脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs. 13.8个月），降低疾病进展或死亡风险53%（HR=0.47）。奥希替尼联合化疗有望为脑转移患者带来更多获益。从既往临床研究和临床实践可见，L858R突变对比EGFR 19del人群对EGFR-TKI的疗效更差。然而此类患者采用奥希替尼联合化疗模式后，中位PFS大幅提高约11个月（HR=0.63）。因此对于L858R突变患者而言，FLAURA2研究提示奥希替尼联合化疗方案可能突破EGFR-TKI单药疗效相对有限的困境。

相比第一/二代EGFR-TKI，第三代EGFR-TKI奥希替尼的优势在于能够提供更长的疗效持续时间和更好的生存获益，同时保持较低的不良事件发生率。安全性方面，奥希替尼联合化疗整体安全性可控可管理，≥3级不良事件（AEs）主要为化疗相关的血液学毒性，如中性粒细胞减少症和贫血，与既往化疗相关AEs一致^[1]。另外正如预期，奥希替尼联合化疗组的AEs发生频率和严重程度在诱导阶段最高，随着时间的推移在维持阶段明显降低。加入化疗对奥希替尼停药的影响较小。整体而言，FLAURA2研究中奥希替尼联合化疗组的安全谱，与奥希替尼和含铂化疗分别单独使用时的已知安全性数据相似。

FDA和NMPA双重认证，奥希替尼联合化疗一线方案可为EGFR敏感突变晚期NSCLC带来更佳远期获益

FLAURA研究和FLAURA2研究均证实了第三代EGFR-TKI奥希替尼作为一线治疗的优势。FLAURA2研究显示，奥希替尼联合化疗可以将中位PFS延长至约30个月。相比之下，单用第三代EGFR-TKI的中位PFS约为20个月，而第一代EGFR-TKI则近为10个月左右。FLAURA2研究在2024 ELCC大会上公布了第二次期中分析的总生存期（OS）结果。从结果来看，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药一线治疗的OS虽尚未达到统计学差异（P=0.0280，第二次期中分析统计学显著性所需阈值为P≤0.000001），虽然OS仍未成熟（成熟度41%），但已观察到令人鼓舞的OS获益趋势（NR vs 36.7个月；HR=0.75）^[2]。期待随着研究的持续进行，奥希替尼联合化疗方案的PFS获益能转化为OS获益。

总体而言，FLAURA2研究证实了，奥希替尼联合化疗用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗时的优势，也为奥希替尼联合化疗在全球各国的上市提供了坚实的科学依据。基于FLAURA2 研究的优异疗效与安全性，奥希替尼联合化疗方案已于2024年2 月16日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，并获《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(2024.V2)》推荐。2024年6月25日，奥希替尼联合化疗适应症再次获得NMPA批准。在此次获批之前，2024版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南将奥希替尼联合化疗纳入了EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗的II级推荐。总体而言，奥希替尼联合化疗为追求更优疗效的EGFR突变NSCLC中国患者带来了全新选择。

动态监测评估奥希替尼联合化疗治疗患者预后，打造NSCLC精准个体化治疗新体系

在精准治疗时代，生物标志物相关探索有望进一步助力晚期NSCLC的个体化治疗。临床上，由于患者个体间存在差异，影响患者预后的因素较多，不同个体间的疗效也存在一定差异，例如部分患者携带TP53突变，但此突变未能作为有效的选择性生物标志物。所以选择适当的患者群体对治疗成功至关重要，然而目前尚无可在治疗前用于筛选患者的确切生物标志物有效的生物标志物对于预测疗效、监测预后变化、筛选获益人群方面具有重要的指导意义。但是2024 AACR大会上，奥希替尼±化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC基线和治疗期间血浆EGFR突变动态变化的探索性分析结果显示，通过动态监测治疗期间血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）中EGFR突变清除状态，或可预测奥希替尼联合化疗方案的临床获益^[3]。这一发现有望识别出从奥希替尼联合化疗治疗中获益更大的潜在人群，并提示基线时血浆EGFR突变的检测具有重要的预后意义。

动态监测ctDNA EGFR突变清除状态已成为疗效监测、预后预测及指导下一步治疗的有力工具。随着FLAURA2研究更多相关数据的进一步披露，期待更多循证医学证据的出现，为实现EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的长期获益和生存改善作出新贡献。未来，EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗策略会继续向更加精准化、个体化的方向进阶，进一步实现疗效优化是重要的发展方向。

总结

FLAURA2研究是首个探讨第三代EGFR-TKI联合策略在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中疗效的大型III期试验。研究结果令人鼓舞，且在预后差人群中更具有疗效优势，期待未来更多研究的开展，以进一步证实奥希替尼联合化疗的疗效。随着奥希替尼联合化疗一线适应症获得FDA和NMPA的批准，EGFR敏感突变患者将有望获得更优、更长的生存获益。未来研究方面，随着精准治疗的不断推进，生物标志物相关探索有望为患者更加个体化和精准化的治疗。

参考文献

[1]Planchard, D., et al., Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med, 2023. 389(21): p. 1935-1948.
[2]Valdiviezo, N., et al., 4O First-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed in EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA2 post-progression outcomes. ESMO Open, 2024. 9: p. 102583.
[3]Jänne, P.A., et al., Abstract CT017: FLAURA2: exploratory analysis of baseline (BL) and on-treatment plasma EGFRm dynamics in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC treated with first-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed. Cancer Research, 2024. 84(7_Supplement): p. CT017-CT017.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

2024年08月05日

邓勇

连云港市妇幼保健院 | 乳腺外科

谢谢分享，学习到了

2024年08月05日

许楠

兴国县人民医院 | 肿瘤内科

研究带来的好处就是对病人健康

2024年08月05日

柳玉花

三门峡黄河医院 | 肿瘤内科

通过动态监测治疗期间血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）中EGFR突变清除状态，或可预测奥希替尼联合化疗方案的临床获益