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时间是良药：探索内分泌辅助治疗时机与高危早期乳腺癌患者的无病生存期

07月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，生物钟和药物疗效之间的关系逐渐引发研究的关注。一项关于辅助内分泌治疗在高危早期乳腺癌患者中的使用时机与无病生存期（DFS）之间关系的前瞻性研究发表于国际期刊eBioMedicine，旨在探讨不同时间段服用ET对乳腺癌患者预后的影响，并为未来的个体化治疗提供可能的方向^[1]。该研究的通讯作者为法国巴黎萨克雷大学Sylvie Giacchetti。【肿瘤资讯】对研究主要内容梳理总结，以飨读者。

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研究背景

乳腺癌是全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，每年新发病例约230万例。其中，约70%的乳腺癌病例为激素受体阳性（HR阳性）和人类表皮生长因子受体2阴性（HER2阴性）^[2]。内分泌治疗（ET）是HR阳性乳腺癌患者的标准治疗方法，主要包括他莫昔芬和芳香化酶抑制剂（AI）。然而，即使接受了ET，一些患者仍会出现局部复发或远处转移，提示需要改进治疗策略。

尽管ET对提高患者生存率具有重要作用，但患者的依从性并不理想，依从率据报道在50%到89%之间变化^[3-5]。研究表明，HR+乳腺癌患者的生存与ET的依从性密切相关，尤其在辅助治疗中^[6]。此外，不良的依从性受到多种因素的影响，尤其是不良反应的发生或对不良反应的恐惧^[7]。

生物钟对细胞和生物体的生理学过程具有调节作用，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄^[8]。在抗癌药物中，时间疗法的重要性日益凸显，因为其可以最小化不良事件，同时增强疗效^[8]。然而，关于ET服用时间对疗效影响的数据相对缺乏，尽管患者经常向医生询问这一问题。该研究旨在探讨ET服用时间与乳腺癌患者DFS之间的关系，为未来的治疗策略提供新的视角。

研究方法

在UNIRAD III期随机对照试验（NCT01805271）中，1278名高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者被随机分配接受安慰剂或依维莫司联合ET治疗。患者被要求在每日记录中记录ET的服药时间，分为早晨（06:00–11:59）、下午（12:00–17:59）、晚上（18:00–23:59）和夜间（24:00–05:59）四个时段（如图1所展示）。研究的主要终点是DFS，次要终点包括总生存期（OS）和ET服用时间与DFS的关联。

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图1. 研究设计与流程图

研究结果

在1278名患者中，855名患者（67.2%）记录了ET的服药时间其中855名患者（67.2%）记录了内分泌治疗（ET）的服药时间（依维莫司组401人，安慰剂组454人）。这些患者中，大多数在早晨（465人，54.4%）或晚上（339人，39.6%）服药，而在下午（46人，5.4%）和夜间（5人，0.6%）服药的患者相对较少。研究期间，只有10名患者改变了其最初的服药时间段（1.1%）。

研究发现，早晨或下午服药的患者年龄较大，而晚上或夜间服药的患者年龄较轻。中位随访46.7个月期间，共有118名患者出现复发或死亡。整体而言，ET服药时间与DFS无显著关联（HR = 0.77, 95% CI [0.53–1.12]）。
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图2. 根据ET服药时间的总人群DFS结果

然而，进一步分析显示，对于服用他莫昔芬的患者，晚间或夜间服药显著提高了DFS（HR = 0.43, 95% CI [0.22–0.85]），而芳香化酶抑制剂的服药时间与DFS无显著关联（HR = 1.07, 95% CI [0.68–1.69]）（图3a, 3b）。

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图3. 根据不同亚组ET服药时间的DFS；a: 他莫昔芬；b: 芳香化酶抑制剂

在多变量分析中，只有年龄、临床肿瘤分期（T2 vs T3, T4）、淋巴结受累情况（1-3个阳性淋巴结 vs ≥ 4个阳性淋巴结或新辅助治疗后≥1个阳性淋巴结）和ET药物与服药时间的交互项与DFS显著相关（表1）。

表1. 根据试验的分层因素，ET服药时间与DFS的关联

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研究讨论

这项研究首次前瞻性地评估了ET服药时间与疗效之间的关联，发现晚间或夜间服用他莫昔芬可能会延长高危HR+/HER2-乳腺癌患者的DFS。具体而言，他莫昔芬在晚间或夜间服用与DFS显著延长相关，这可能与夜间循环肿瘤细胞（CTCs）的高转移潜力有关。具体机制可能涉及他莫昔芬的药代动力学和药效学特性，以及内源性昼夜节律对药物代谢和肿瘤细胞增殖的调控。已有研究表明，他莫昔芬在晚间服用后吸收速度较慢，峰值浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）较低，可能减少药物相关副作用的发生频率和强度。此外，内源性昼夜节律调节药物代谢酶（如CYP2D6、CYP2C19和CYP3A4）的表达，女性肝脏中这些酶的表达在早晨较高，而在夜间较低。这种节律性的药物代谢可能导致晚间服药时他莫昔芬及其活性代谢物的持续暴露，从而提高药物的抗肿瘤效果。

然而，研究也存在一定的局限性，包括事件数量较少可能导致的数据偏差，以及可能存在的未测量混杂因素。仍需进一步的大规模随机对照试验来验证。例如，REaCT-CHRONO研究正在评估早晨和晚间服用ET对健康相关生活质量和治疗依从性的影响。

研究结论

在当前缺乏相关指南的情况下，晚间或夜间服用他莫昔芬可作为高危HR+/HER2-乳腺癌患者的推荐服药时间，以提高治疗效果。然而，仍需进一步的大规模随机对照试验来验证这一发现，并揭示其潜在机制。

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-张薪媛

参考文献

1. Giacchetti S, Laas E, Bachelot T, et al. Association between endocrine adjuvant therapy intake timing and disease-free survival in patients with high-risk early breast cancer: results of a sub-study of the UCBG-UNIRAD trial. eBioMedicine. 2024;104:105141.
2. Howlader N, Altekruse SF, Li CI, et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014;106(5).
3. Partridge AH, Wang PS, Winer EP, Avorn J. Nonadherence to adjuvant tamoxifen therapy in women with primary breast cancer. J Clin Oncol. 2016;21(4):602–606.
4. Hershman DL, Kushi LH, Shao T, et al. Early discontinuation and nonadherence to adjuvant hormonal therapy in a cohort of 8,769 early-stage breast cancer patients. J Clin Oncol. 2010;28(27):4120–4128.
5. Rassy E, Bardet A, Bougacha O, et al. Association of adherence to endocrine therapy among patients with breast cancer and potential drug-drug interactions. JAMA Netw Open. 2022;5(12):e2244849.
6. Pistilli B, Paci A, Ferreira AR, et al. Serum detection of nonadherence to adjuvant tamoxifen and breast cancer recurrence risk. J Clin Oncol. 2020;38(24):2762–2772.
7. Garreau JR, DeLaMelena T, Walts D, Karamlou K, Johnson N. Side effects of aromatase inhibitors versus tamoxifen: the patient's perspective. Am J Surg. 2006;192(4):496–498.
8. Lévi F, Okyar A, Dulong S, Innominato PF, Clairambault J. Circadian timing in cancer treatments. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010;50:377–421.

07月10日

魏永强

龙口市人民医院 | 乳腺外科

仍需进一步的大规模随机对照试验来验证这一发现，并揭示其潜在机制