中山大学肿瘤防治中心血液肿瘤科
荷兰格罗宁根大学博士
广东省珠江人才计划海外青年博士后
欧洲肿瘤医师学会（ESMO）会员
中国抗癌协会成员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会成员
广东省女医师协会血液分会成员
主要从事淋巴造血系统恶性肿瘤的耐药机制和临床转化研究
主持国家自然科学基金青年项目、以第一/通讯作者在Clin Cancer Res等杂志发表多篇论文，相关研究成果被写入国际NCCN指南
ASCO2024解读文献
Abstract 7008
Glofitamab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed/ refractory (R/R) mantle cell lymphoma (MCL): Updated analysis from a phase I/II study
格菲妥单抗单药治疗既往接受过大量治疗的复发/难治（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）患者的一项I/II期研究的最新分析
摘要
背景
格菲妥单抗（Glofitamab）是一种新型2:1（CD20:CD3）形式的双特异性抗体，可与T细胞结合并重定向清除恶性B细胞。在一项I/II期研究（NCT03075696）中，固定疗程的格菲妥单抗单药治疗在既往接受过大量治疗的复发/难治（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）患者中显示出高度且持久的完全缓解（CR）和可控的安全性（Phillips等，ASH 2022）。本研究报告了R/R MCL患者的最新疗效和安全性数据。
方法
患者首次接受格菲妥单抗7日前给予奥妥珠单抗预处理（Gpt; 1000 mg或2000 mg）。格菲妥单抗递增给药方案为第1周期（C）第8天（D）（2.5mg）和第15天（10mg），从C2D1至C12作为固定疗程给予目标剂量（16mg或30mg）。疗效终点为CR、总缓解率（ORR）、CR持续时间（DOCR）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。对治疗结束（EOT）时达到CR的患者进行事后PFS和总生存（OS）的界标分析。
结果
截至2023年9月4日，共纳入61例患者，60例接受研究治疗（Gpt 1000mg, n=16； Gpt 2000mg，n=44）。既往中位治疗线数为2（范围：1~5）；73.3%的患者对既往末线治疗无效。格菲妥单抗治疗的中位持续时间为7.4个月，中位治疗周期数为12。31例（51.7%）既往接受过Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗，其中29例（93.5%）为BTKi难治，既往中位治疗线数为3（范围：1~5)，90.0%的患者对末线治疗无效。中位PFS随访为17.2个月，ORR和CR率分别为85.0%和78.3%。中位DOCR为15.4个月，大多数患者（28/47；59.6%）在数据截止时仍维持CRs。在19例获得CR的患者中，9例出现疾病进展，10例死亡（致死性不良事件[AE]， n=8；COVID, n=7；感染性休克 n=1）。估计12个月的DOCR率和DOR率分别为71.0%和66.6%。中位PFS为16.8个月。界标分析表明，大多数EOT时获得CR的患者在EOT后15个月仍存活且无进展（OS率为72.7%；PFS率为59.2%）。观察到的疗效数据在两个Gpt队列中一致。在中位PFS随访26.1个月后的BTKi治疗后患者中，ORR和CR率分别为74.2%和71.0%。中位DOCR为12.6个月，中位PFS为8.6个月。未观察到新的安全性信号。细胞因子释放综合征（CRS）仍是最常见的AE（42/60, 70.0%；1/2级, 58.3%），且2,000 mg Gpt组（63.6%）的CRS发生率低于1,000 mg Gpt组（87.5%）。格菲妥单抗单药治疗（2000 mg Gpt）目前正在GLOBRYTE Ⅲ期研究（NCT06084936）中进行研究。
结论
固定疗程的格菲妥单抗继续显示出较高的缓解率，并且在EOT后仍能维持，在既往接受过大量治疗的R/R MCL患者(包括既往接受过BTKi治疗的患者)中观察到长期持久的疗效。安全性可控，CRS主要为低级别。
临床试验信息: NCT03075696。
解读
MCL是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（aNHL），年发病率(1～2)/10万。一线治疗后ORR可达90% [1]，但大多数患者最终会复发。R/R MCL患者的治疗至今仍是临床上面临的一大挑战，尤其对接受过BTKi治疗后病情进展（PD）的，后续治疗效果更差，ORR约30%，中位OS为6-10个月[2-4]。迫切需要能够实现深度和持久缓解且具有良好安全性的治疗方法。Umaña 教授等在临床前研究中基于CD20的高亲和力二价结合以及2:1分子形式的B细胞和T细胞结合域的头对尾定向结构，开发出具有比其他双特异性抗体效力更强且半衰期更长的CD20-TCB，对表达低水平CD20的肿瘤细胞也有效[5]。 在近年来的临床研究中，CD20-TCB在R/R淋巴瘤中表现出良好的治疗前景，临床数据看齐CAR-T水平且疗效更加持久[6-8]。
格菲妥单抗是近年来我国开发进展最快的靶向CD20/CD3的双抗，具有独特的2:1结构，CD20+B细胞和CD3+T细胞之间形成瞬时免疫突触，介导B细胞裂解驱动抗淋巴瘤活性。本研究的主要研究者Dickinson教授等首先开展了一个多中心、开放标签、人体I 期剂量递增研究NP30179（NCT03075696），通过纳入171名R/R NHL，探索格菲妥单抗的安全性和最大耐受剂量。发现其表现出剂量依赖性的高水平单药临床活性，为患者带来高度持久的CR且安全性可控，30毫克给药剂量可以最大限度提高疗效，同时减轻CRS [9]。在随后的队列扩增阶段，258名R/R NHL患者ORR达到62%。相对同期在研的其他两项分别纳入145名和236名R/R NHL的I期研究，同样作为CD20/CD3双特异性抗体的奥尼妥单抗和莫妥珠单抗的ORR为51%和46% [10, 11]。
2022年ASH年会中Phillips教授等进一步报告了NCT03075696研究中格菲妥单抗单药治疗既往接受过至少1线治疗的R/R MCL患者的情况，在纳入的37例患者中，34 (91.9%)患者分期为III-IV期，24例（64.9%）既往使用过BTKi。结果显示，27（73%）例患者取得CR。与1000mg剂量相比，2000mg Gpt预处理将ORR率提高15.5%。格菲妥单抗治疗缓解迅速且效果持久，在EOT后未发现PD患者 [12]。本研究是对R/R MCL患者数据的更新。在60例接受治疗的患者中，超过70%的患者对末线治疗无效。在既往接受过BTKi治疗的患者中，93.5%为BTKi难治。经过17.2个月的中位随访，ORR和CR率分别为85.0%和78.3%。大多数患者（28/47；59.6%）在数据截止时仍维持CRs，表现出持续的完全反应。在安全性方面，70%的患者观察到CRS，其中1/2级CRS发生率为58.3%，整体上安全可控。与前期结果相比，在两个Gpt队列中观察到一致的疗效。但就CRS发生率而言，2000 mg低于1000 mg Gpt组（63.6% vs. 87.5%）。
该研究结果表明，格菲妥单抗在R/R MCL中具有广阔的治疗前景，为患者带来安全、持久、有效的新选择。研究中纳入了一定比例既往接受过CAR-T疗法后复发的MCL患者，因此也为这类患者提供了可选择的后续治疗方案，但其疗效值得在大样本临床试验中进一步求证 [13]。本研究中有9例患者发生PD，这类患者又该如何选择下一步治疗手段是值得思考的问题。此外，治疗前肿瘤样本的分析表明，TP53信号等因素与格菲妥单抗的耐药性相关 [14]，对易发生耐药的特殊人群需要做好分层并探索是否需要联用如Pola等药物提高这类患者的治疗效果 [15]。
梁洋教授—中山大学肿瘤防治中心
崔莹莹博士解读的这篇摘要为格菲妥单抗单药治疗既往接受过大量治疗的R/R MCL患者的最新疗效和安全性数据。研究的前期结果表明格菲妥单抗在R/R NHL和aNHL中患者获得了较高的ORR和CR率。本研究进一步证实了其在R/R MCL患者中表现出的持续的完全反应和可控的安全性。崔莹莹博士围绕格菲妥单抗的结构特点和前期在NHL中的表现，结合目前R/R MCL的治疗难点和最新进展，分析了该研究的研究亮点、提出个人问题和观点，为读者充分解读的同时引入更深入的思考，逻辑清晰。目前格菲妥单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的R/R DLBCL的患者。期待其在MCL中更长随访和更成熟的研究数据，未来极有可能改变R/R MCL的治疗格局。
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1. Villa, D., et al., Bendamustine or high-dose cytarabine-based induction with rituximab in transplant-eligible mantle cell lymphoma. Blood Adv, 2022. 6(18): p. 5285-5294.
2. Jain, P., et al., Long-term outcomes and mutation profiling of patients with mantle cell lymphoma (MCL) who discontinued ibrutinib. Br J Haematol, 2018. 183(4): p. 578-587.
3. Cheah, C.Y., et al., Patients with mantle cell lymphoma failing ibrutinib are unlikely to respond to salvage chemotherapy and have poor outcomes. Ann Oncol, 2015. 26(6): p. 1175-1179.
4. Martin, P., et al., Postibrutinib outcomes in patients with mantle cell lymphoma. Blood, 2016. 127(12): p. 1559-63.
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6. Dickinson, M.J., et al., Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med, 2022. 387(24): p. 2220-2231.
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9. Hutchings, M., et al., Glofitamab, a Novel, Bivalent CD20-Targeting T-Cell-Engaging Bispecific Antibody, Induces Durable Complete Remissions in Relapsed or Refractory B-Cell Lymphoma: A Phase I Trial. J Clin Oncol, 2021. 39(18): p. 1959-1970.
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11. Budde, L.E., et al., Single-Agent Mosunetuzumab Shows Durable Complete Responses in Patients With Relapsed or Refractory B-Cell Lymphomas: Phase I Dose-Escalation Study. J Clin Oncol, 2022. 40(5): p. 481-491.
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13. Heini, A.D., et al., Experiences with Glofitamab Administration following CAR T Therapy in Patients with Relapsed Mantle Cell Lymphoma. Cells, 2022. 11(17).
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15. Michael L. Wang, et al. 2023 ASH Oral 734.
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