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齐凌教授：CML新药研究进展

04月29日

来源：肿瘤资讯

慢性髓系白血病（CML）是一种造血干细胞来源的以Ph染色体为典型特征的骨髓增殖性疾病，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的问世改变了CML的治疗格局，改善了CML患者的预后。但是，TKI药物不耐受或耐药、停药后复发、不可控的疾病进展等问题依旧存在，亟待解决。本文特别邀请到南昌大学第一附属医院齐凌教授就CML领域新研发药物的疗效和安全性相关数据进行解读，为CML患者获得更好治疗提供了坚实有力的新证据支持。

齐凌

南昌大学第一附属医院血液科副主任医师博士

江西省医师协会血液科医师分会委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专委会江西分会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员
江西省整合医学会血液学分会组织细胞疾病协作组委员
江西省整合医学学会儿童血液系统分会委员
江西省保健学会血液学分会委员

CML的治疗现状与治疗挑战

齐凌教授：在过去的二十年里，CML的治疗取得了显著的进展。自从首个TKI药物上市以来，CML的治疗已经进入了靶向治疗时代，改变了治疗格局，也改善了患者的预后，提高了患者生命质量。然而，但既往接受两种或两种以上TKIs的耐药/不耐受CML患者的治疗需求仍未满足。当CML-CP患者对两种或两种以上TKIs耐药或不耐受后，由于疾病生物学和当前疗法的疗效/安全性不足，患者极可能出现不良结局。新研发药物的疗效和安全性相关数据，为CML患者获得更好治疗提供了坚实有力的新证据支持。

CML的新药研究进展

1.Scemblix (Asciminib)

齐凌教授: 这是一种新型的STAMP抑制剂，是专门针对ABL肉豆蔻酰基口袋（STAMP）的抑制剂。由于其与BCR-ABL1的结合位点与常见酪氨酸激酶抑制剂不同，因此Asciminib有望解决CML患者后续治疗中对TKI耐药和不耐受的问题。美国FDA已经批准Asciminib用于治疗接受过两种或以上TKI治疗的费城染色体阳性CML慢性期(Ph+CML-CP)成年患者，以及具有T315I突变的Ph+CML-CP成年患者。

通过对耐药/不耐受CML患者的随机对照研究首次证实，与Bosutinib相比，新药STAMP抑制剂Asciminib在疗效和安全性方面具有统计学意义和临床意义的优势。这些结果为Asciminib作为CML的治疗新选择提供了证据支持，尤其是对于接受过两种或两种以上TKI的耐药/不耐受CML患者。

同时，Asciminib治疗新诊断CP-CML观察到较好的早期和主要分子学缓解。94/101例（93%）患者获得早期分子遗传学反应EMR（96% CI：86-97%）。3个月时，48%的患者获得MMR，14%的患者获得MR4.5。12个月时，78%的患者获得MMR，32%的患者获得MR4.5。研究结果显示，Asciminib的耐受性良好，6%的患者因不耐受而停药。同时，也有研究报道，STAMP抑制剂联合传统BCR-ABL1竞争性抑制剂一线治疗CML可加深缓解。Asciminib作为CML的一线治疗手段具有良好的耐受性和疗效，并很有可能改善长期预后，使患者获得更好的深层分子学反应（DMR）和无治疗生存率。Asciminib单药治疗有望成为一线治疗方法。

此外，在ASCMORE试验中使用伊马替尼超过1年仍未实现DMR的CML-CP患者，对比评估了3种治疗方案（伊马替尼+Asciminib、伊马替尼、尼洛替尼）的疗效和安全性。结果提示，相比于持续使用伊马替尼或换用尼洛替尼，更多使用伊马替尼+Asciminib治疗方案的患者在48周实现了DMR。伊马替尼+Asciminib治疗方案总体耐受性良好，但还需要进一步的研究来评估单独的Asciminib是否可以提供与伊马替尼联合相同的疗效和更好的耐受性。

目前，Asciminib在CML治疗中表现出了巨大的潜力，大量临床试验仍在进行。

2. 奥雷巴替尼：

齐凌教授: 是一种针对T315I突变的第三代TKI，已经在临床试验中显示出对既往TKI耐药的CML患者具有显著疗效，并且安全性可控。奥雷巴替尼单药治疗TKI难治性CML疗效确切，耐受性好。即使在对普纳替尼或Asciminib耐药或具有T315I突变的CML患者中，也显示出很好的疗效。奥雷巴替尼治疗携带T315I突变的TKI耐药CML-CP和CML-AP患者，5年随访结果显示，患者的完全血液学反应（CHR）率和主要分子学反应（MMR）率分别为100.0%和55.3%，85.7%和40.0%。研究表明奥雷巴替尼对经过大量多线TKI治疗的CML-CP和CML-AP患者具有持久的疗效和良好的耐受性，在具有复合突变的CML患者中也显示出有意义的效力。

3.维奈克拉：

齐凌教授: 这是一种口服的BCL-2抑制剂，已经获得FDA批准用于治疗某些类型的急性髓性白血病和慢性淋巴细胞白血病。临床前研究显示BCL-2是CML干/祖细胞的关键促生长因子。因此，TKIs与维奈克拉联用，同时靶向BCR/ABL1和BCL-2，或有望提高DMR率和TFR率。一项Ⅱ期临床研究评估了达沙替尼联合维奈克拉治疗早期CP-CML（ECP-CML）的疗效和安全性。该研究纳入ECP-CML患者。前3个月接受达沙替尼50 mg/天的单药治疗。从第4个周期起，加入维奈克拉，直至达到MR4.5，可降低维奈克拉的给药剂量。主要终点为联合方案12个月时的MMR。这个研究的结果：联合治疗的12个月时，86%的患者达到了MMR。12个月时的累积MMR率为79%，24个月时的累积MR4率为64%。中位随访42个月（范围：18-62个月）时，4年的总生存（OS）率为100%，无事件生存（EFS）率为96%，4年的无失败生存（FFS）率为95%。研究结果显示，与达沙替尼单药治疗相比，联合方案未改善MMR。该研究还需要更长时间的随访来评估达沙替尼联合维奈克拉对深度分子学缓解（DMR）率和无治疗缓解（TFR）率的影响。

总结

齐凌教授: 除了上述已经获批或正在进行临床试验的药物，还有其他潜在的治疗靶点正在研究中，例如JAK/STAT信号通路、免疫检查点、特定细胞分化抗原及抗凋亡机制等。这些新药和治疗方法的开发，为CML患者提供了更多的治疗选择，尤其是对于耐药或不耐受现有治疗的患者。随着研究的深入，未来有望出现更多创新药物，进一步提高CML患者的治疗效果和生活质量。

责任编辑：Mathilda
排版编辑：HYC

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