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【Lancet Haematol】创新维持治疗方案最新发布，低剂量阿扎胞苷联合维奈克拉可实现AML的临床深度缓解

04月11日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，急性髓性白血病（AML）的治疗领域已有长足进展，然而部分AML患者由于无法接受标准巩固治疗或异基因造血干细胞移植（HSCT），复发仍是此类患者预后不良的主要原因，因此，寻找有效的维持治疗方案至关重要。近期，来自美国德克萨斯州休斯顿MD安德森癌症中心的学者在Lancet Haematol杂志在线发布了一项研究，介绍了一项创新的维持治疗策略——低剂量阿扎胞苷联合维奈克拉，旨在提高AML患者的无复发生存期。研究结果显示，低剂量阿扎胞苷联合维奈克拉是AML强化和低强度诱导后极具潜力的维持治疗策略。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

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背景解析：迭代更新，AML临床治疗现况凸显维持治疗的重要性

数据表明，AML患者使用基于蒽环类药物和阿糖胞苷的强化化疗可以实现40%-80%的治疗缓解率。另外，对于年龄较大或有严重合并症的患者，基于去甲基化药物、小剂量阿糖胞苷以及BCL2抑制剂维奈克拉的低强度治疗方案，亦可使此类患者达到48%-93%的临床缓解率。然而，AML强化化疗后出现复发的现象仍旧存在，已成为治疗失败和死亡的主要原因。因此，为了预防复发，维持治疗成为一种新兴且有前景的策略。

维持治疗通过长期给予低毒性药物，旨在延缓或预防疾病复发。关于AML的早期维持治疗，QUAZAR AML-001研究显示，使用口服阿扎胞苷的患者相比安慰剂组，总生存期和无复发生存期显著延长。基于这些数据，美国FDA在2020年批准口服阿扎胞苷用于无法完成标准巩固治疗的AML患者。然而，即使接受了口服阿扎胞苷治疗，约65%的患者仍会复发，这表明需要进一步改进治疗方案。

维奈克拉与阿扎胞苷联合使用可能是一种更有效的维持治疗方案。维奈克拉可诱导AML细胞凋亡，而阿扎胞苷可下调维奈克拉的耐药途径。两者联合使用在AML治疗中显示出良好的疗效。

本研究旨在评估小剂量阿扎胞苷联合维奈克拉作为AML缓解期患者的维持治疗方案的临床疗效和安全性，以期为AML的长期管理提供新的思路和方法。

主要结果：2期研究证实，低剂量的阿扎胞苷联合维奈克拉是更具优势的AML维持治疗

本研究为单中心、单臂的II期研究，纳入35例接受强化疗或低强度诱导治疗后达完全缓解（CR）或CR伴血细胞计数不完全恢复（Cri）且无法立即行HSCT的成人AML患者。临床给予阿扎胞苷50mg/m²，（静脉或皮下，第1-5天）；维奈克拉 400mg口服（第1-7天或第1-14天）。主要终点为无复发生存期（RFS）。

其中25例（71%）接受了强化疗诱导治疗（1组），10例（29%）接受了低强度诱导治疗（2组）。中位随访23.3个月时，全组患者的中位RFS和中位缓解持续时间均未达到，2年RFS率为65%。1组和2组的中位RFS分别为未达到和30.3个月，2年RFS率分别为71%和52%（图1）。

图1 无复发生存期（A）、总生存期（B）和无事件生存期（C）

此外，携带NPM1、IDH1或IDH2突变（已知可增加AML细胞对维奈克拉敏感性）的患者2年RFS率高达79%，且1年以后未见复发。相比之下，ELN 2017预后不良组和基线MRD阳性组的预后欠佳。值得一提的是，8例患者在维持治疗后成功桥接至HSCT。

在安全性方面，最常见的3-4级不良事件为血小板减少（17%）、肺部感染（11%）、白细胞减少（11%）和中性粒细胞减少（9%），未见治疗相关死亡事件。仅1例（3%）因不良反应停药。总体而言，阿扎胞苷联合维奈克拉维持治疗方案的耐受性良好。

简而言之，低剂量阿扎胞苷联合维奈克拉有望成为AML患者（尤其是携带NPM1、IDH1/2突变者）诱导治疗后的一种有前景的维持治疗选择。同时，基线突变谱和MRD状态有助于筛选最佳获益人群。期待后续更大规模的随机对照研究来进一步验证这一方案的疗效。

研究者说

AML患者缓解后复发率高，且部分患者由于基线合并症或治疗相关并发症而无法完成标准巩固治疗（如大剂量阿糖胞苷）或HSCT。在这种情况下，采用低剂量、耐受性好的药物进行维持治疗可能有助于延缓或预防复发。在QUAZAR AML-001研究显示阿扎胞苷单药维持治疗可改善总生存期的基础上，本研究旨在评估联合维奈克拉的维持治疗方案的疗效和安全性。

结果显示，阿扎胞苷联合维奈克拉维持治疗的中位RFS和modified RFS（从入组至复发或死亡）均未达到，明显优于QUAZAR AML-001研究口服阿扎胞苷组的10.2个月，反映了维奈克拉与阿扎胞苷联合应用的协同作用。然而，两项研究的人群特征不尽相同，因此结果不能直接比较。同时，本研究的结果也优于几项历史对照研究，如ECOG-ACRIN E2906、HOVON97和ALFA-9801等。

亚组分析提示NPM1、IDH1/2突变阳性患者在该维持治疗方案下获益最多，而ELN 2017预后不良组、基线MRD阳性组以及CBF-AML患者的预后相对欠佳。此外，先前诱导治疗中使用维奈克拉与否并不显著影响modified RFS，但接受过维奈克拉的患者存在有更深度的临床缓解。

本研究的主要局限性包括样本量小、维奈克拉在诱导治疗中的使用不一致、维奈克拉给药时间不统一（7天vs.14天）以及缺乏对照组等。尽管如此，这项研究是目前已发表的关于阿扎胞苷联合维奈克拉维持治疗AML的数据量最大的前瞻性研究。

总之，低剂量阿扎胞苷联合维奈克拉是一种可行、安全的AML维持治疗策略，尤其在携带维奈克拉敏感性基因突变的分子亚型中疗效突出。考虑到维持治疗需要长期给药，全口服的方案将更有利于改善患者依从性，因此值得进一步探索。

参考文献

Bazinet A, Kantarjian H, Bataller A, et al. Reduced dose azacitidine plus venetoclax as maintenance therapy in acute myeloid leukaemia following intensive or low-intensity induction: a single-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2024;11(4):e287-e298. doi:10.1016/S2352-3026(24)00034-6

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee