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多中心真实世界研究：炎症或可作为BTK抑制剂治疗WM的预后标志物

06月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性淋巴瘤，其治疗多为基于免疫化疗或BTK抑制剂的治疗策略。尽管WM存在多种特有的预后评分，但并不影响临床实践中的治疗选择。基于炎症性疾病与WM之间存在关联，有两项研究证实免疫化疗中炎症指标(CRP≥20mg/L或≥5mg/L)具有预后价值。接受免疫化疗的WM患者中已经评估了炎性WM（inflammatory WM，iWM）的预后，但罕有关于BTK抑制剂治疗中炎症的报道。近期，Haematologica杂志报道的一项真实世界多中心研究评估了BTK抑制剂对于iWM的影响，结果发现炎症确实影响BTK抑制剂治疗的WM患者的预后。

研究目的与方法

既往研究大多探索了免疫化疗与炎症之间的关联，但缺乏关于BTK抑制剂治疗与炎症之间关联的数据。本研究为一项多中心真实世界研究，旨在评估BTK抑制剂对iWM的影响。研究者分别通过限制性片段长度多态性和等位基因特异性聚合酶链反应或靶向下一代测序来评估MYD88 L265P和CXCR4 S338X突变。研究定义的iWM是2次CRP测量≥20 mg/L，且无其他炎症综合征的诱因（如感染、炎症并发症）。而在研究前未测量CRP的患者将被排除。

研究结果

研究合并队列共648例WM患者，发现iWM患者免疫化疗后预后不佳，CXCR4突变与至下次治疗时间（TTNT）无关。本分析纳入78例接受BTK抑制剂治疗的患者，其中42例(54%)符合iWM，BTK抑制剂治疗前的中位CRP为37mg/L。

WM患者诊断时中位年龄为65岁，开始BTK抑制剂后中位随访时间3.3年。31例(40%)患者具有MYD88/CXCR4/del6q的完整特征，90%的患者存在MYD88突变，iWM的CXCR4突变频率低于非iWM (17%[4/24]vs 50%[10/20]，p=0.04)。Del6q在iWM中的发生率是非iWM的2倍，但未达到统计学显著性（58%[14/24] vs 33%[6/18]，p=0.19）。未观察到iWM和非iWM在诊断、一线治疗选择或开始BTK抑制剂治疗时的特征存在差异。在BTK抑制剂药物中，大多数患者接受伊布替尼的治疗；半数患者在二线治疗中接受了BTK抑制剂的治疗。

血液学缓解方面，iWM的总缓解率（ORR）优于非iWM（82% vs 52%，p=0.02）。炎症综合征动力学方面，所有接受BTK抑制剂治疗后达到≥最小缓解(MR)的iWM患者的CRP最低值均<20mg/L。16例患者(43%)的CRP恢复正常(<5mg/L)；此外91%(34/37)的患者CRP水平降低≥50%。在存在B症状的患者中，82%(14/17)在BTK抑制剂治疗期间消退。

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图1.与非 iWM 相比，iWM对 BTK抑制剂治疗的反应更高

BTK抑制剂治疗后，iWM患者的PFS优于非iWM患者（4年vs2.4年，p=0.0025）。非iWM患者停用BTK抑制剂的主要原因是疾病进展，iWM患者停用BTK抑制剂的主要原因是BTK抑制剂相关毒性。非iWM的累积进展发生率高于iWM（4年累积进展发生率：43% vs 21%，p=0.05），但两组之间因BTK抑制剂毒性而停药没有差异。此外，iWM的TTNT优于非iWM（中位数：4年vs 2.6年，p=0.008），但两组间未观察到OS差异（4年：75% vs 66%，p=0.15）。

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图2.在BTK抑制剂治疗期间，患者的PFS，累积进展发生率，TTNT

20mg/L的CRP临界值具有预后相关性。在单变量分析中，TTNT与炎症综合征呈正相关，与CXCR4突变和血小板<100g/L呈负相关；Del6q与TTNT无关。由于事件数量较少(n=18)未进行多变量分析。

为了评估炎症对当前推荐的BTK抑制剂用于二线治疗的影响，研究人员进行了TTNT生存分析，并关注了iWM和非iWM之间的二线治疗（CIT或BTK抑制剂）。BTK抑制剂和CIT队列之间未观察到人口统计学/疾病特征差异。在接受二线CIT的患者中，大多数患者接受烷化剂+/-利妥昔单抗(55%)，其次是苯丁酸氮芥(22%)。接受BTK抑制剂治疗的患者中，iWM患者(4年生存率51%) vs 非iWM患者(22%)具有更好的生存率；而在接受CIT治疗的患者中， iWM患者(4年生存率16%) vs 非iWM (29%)更差的生存率。

研究结论

该研究是第一项评估WM患者对BTK抑制剂的炎症和反应的研究，结果发现炎症似乎对接受BTK抑制剂治疗WM患者的临床结果有积极影响。因此，这项研究支持在 iWM患者中使用BTK抑制剂进行治疗。另一方面，炎症可能是预测WM患者中BTK抑制剂疗效的一种新型生物标志物，未来可在前瞻性队列和临床试验中进行验证。

参考文献

Inflammation is predictive of outcome in Waldenström macroglobulinemia treated by Bruton tyrosine kinase inhibitors: a multicentric real-life study，doi: 10.3324/haematol.2023.283141

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli