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《Nature》发文，小细胞肺癌复发进展大揭秘

03月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）的治疗一直面临着高复发的挑战。尽管初期对化疗反应良好，但患者往往迅速复发，治疗效果难以持久。

2024年3月13日，《Nature》杂志在线发表的一项研究，揭示了化疗和免疫疗法如何引发肿瘤基因组异质性的增加，从而促进肿瘤的复发。这一发现不仅为临床提供了对SCLC快速复发机制的新见解，也为未来个性化治疗策略的开发奠定了重要基础。

探索SCLC治疗复杂性的缘由

SCLC具有较强的侵袭性，其5年生存率不足7%，其高复发率一直是临床治疗的一大难题。尽管患者对铂类化疗药物有良好的初始反应，但大多数患者接受了一线铂类化疗的中位无复发间隔时间仅为88天，快速复发后对后续的治疗反应较差。

为了探索这一现象背后的分子机制，研究团队对65名患者的160个肿瘤样本进行了深入的基因组分析。该项研究目的是通过在诊断时以及化疗和免疫治疗过程中对这些样本（包括原发肺癌、肺淋巴结、肝脏、胸膜和脑转移瘤等部位的肿瘤组织）进行全面的基因组分析，来确定SCLC的肿瘤谱系，从而揭示治疗引起的基因组异质性爆发和空间克隆多样性的变化。

图片1.png 图1 65例SCLC患者的肿瘤样本及临床病史

多区域测序揭示SCLC治疗响应的秘密

研究者们采用了多区域测序技术，对治疗前后的肿瘤样本进行了全外显子组、基因组和转录组测序。

分析结果显示，未经治疗的SCLC在不同肿瘤部位表现出克隆同质性，而一线铂类化疗导致了基因组内肿瘤异质性的爆发和空间克隆多样性的增加。
研究还发现，TP53和RB1的共同祖先改变与化疗的反应和复发时间显著相关。
此外，研究指出，放疗或免疫治疗可能通过允许具有铂类药物诱导基因组损伤的克隆扩张来促进复发。

图片2.png 图2 65例SCLC患者的肿瘤系统发育和克隆动力学研究

数据显示，携带基因损伤性TP53改变的患者与较短的疾病复发时间显著相关（P < 0.01），而TP53错义突变与TP73、CREBBP/EP300或FMN2的共同改变显著相关（HR=2.74，95% CI 1.01–7.44，P < 0.05）。

图片3.png 图3 TP53和影响化疗反应的显著共同改变

共同祖先克隆为SCLC治疗提供新视角

该研究不仅揭示了SCLC在治疗下的关键基因组进化过程，而且确定了共同祖先克隆在肿瘤复发中的核心作用。研究结果为开发针对SCLC的新治疗策略提供了重要的分子靶点。特别是，TP53和RB1的共同祖先改变与化疗的反应和复发时间的显著相关性，为未来的治疗提供了新的视角。此外，研究中发现的化疗和免疫治疗后的基因组多样性爆发，为理解肿瘤如何逃避治疗提供了关键线索。

未来，研究者们计划在更广泛的患者群体中验证这些发现，并探索如何利用这些信息来改善SCLC患者的治疗效果。这包括进一步研究治疗引起的基因组异质性如何影响肿瘤微环境和免疫逃逸机制，这可能为联合治疗策略提供新的见解。此外，随着个性化医疗的发展，了解每个患者的肿瘤特定基因组变化将有助于设计更加精准的治疗方案。例如，通过实时监测肿瘤的基因组变化，医生可能能够预测哪些患者更有可能复发，并相应地调整治疗策略。

结合单细胞测序和转录组分析将有助于更全面地理解SCLC的异质性和治疗抵抗机制。这种方法可以揭示不同肿瘤细胞亚群之间的相互作用，以及它们如何共同促进肿瘤的生长和复发。此外，研究还应关注如何利用这些基因组信息来开发新的治疗策略，以提高SCLC患者的治疗反应率和生存期。这可能包括开发针对特定基因组改变的靶向药物，或者利用免疫治疗来增强患者对肿瘤的免疫反应。

小结

通过对SCLC肿瘤在治疗过程中的基因组进化进行深入分析，这项研究不仅为我们提供了对SCLC快速复发机制的新见解，也为未来的个性化治疗策略的开发奠定了基础。随着对SCLC基因组异质性认识的不断深入，临床有望找到更有效的治疗手段，以克服这一重要的治疗挑战。此外，研究还强调了在治疗过程中监测肿瘤基因组变化的重要性，这可能有助于预测治疗反应和复发风险，从而实现更加精准的治疗方案设计。随着基因组测序技术的不断进步和成本的降低，未来的治疗有望更加个性化，能够根据患者的特定基因组特征来定制治疗方案。这不仅可提高治疗效果，还可能减少不必要的副作用，以进一步提高患者的生活质量。

主要参考文献

George J, Maas L, Abedpour N, et al. Evolutionary trajectories of small cell lung cancer under therapy. Nature. Published online March 13, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07177-7

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia