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【Blood】全口服无化疗方案BTKi联合BCL-2i治疗初治WM，结果是“喜”还是“忧”？

02月20日

编译：肿瘤资讯

来源：Blood

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种惰性淋巴瘤，目前无法根治。BTK抑制剂（BTKi）是治疗WM的优选方案。临床前试验显示，伊布替尼和维奈克拉联合用药治疗WM可协同诱导产生更强的抗肿瘤作用，有望为无法耐受强一线治疗方案的患者提供了新的治疗选择。美国Dana-Farber癌症研究所Jorge J.Castillo博士等开展了一项前瞻性2期研究，以评估口服、无化疗、有限期方案伊布替尼联合维奈克拉在初治 WM 患者的安全性和有效性，其结果近日发表于Blood杂志上。

伊布替尼联合维奈克拉治疗24个月内获得VGPR或更好的有效性，心脏事件需警惕

近年来，随着对WM发病机制的深入研究及免疫学、分子生物学的发展，以BTK抑制剂（BTKi）为基础的治疗已逐渐成为国内外权威指南一致推荐的WM优选方案，为无法耐受强一线治疗方案的患者提供了新的治疗选择。伊布替尼是第一代不可逆的BTKi，关键II期试验证实其单药对既往接受过治疗的WM患者具有良好疗效，并且在初治WM患者中也能产生可观的非常好的部分缓解（VGPR）率。CXCR4突变对伊布替尼可反应的时间、VGPR率和无进展生存（PFS）产生不良影响。研究发现，抗凋亡蛋白BCL2高表达导致多种血液系统恶性肿瘤对常用药物（包括BTKi）治疗的耐药性。口服24个月的BCL2抑制剂维奈克拉在经治WM患者中显示出良好疗效。临床前试验中，伊布替尼和维奈克拉联合用药可协同诱导 WM细胞和原始细胞系更高的死亡率。

美国Dana-Farber癌症研究所Jorge J.Castillo博士等开展了一项前瞻性研究，旨在评估口服、无化疗、有限期方案伊布替尼联合维奈克拉对MYD88突变WM患者的疗效和安全性。治疗方案包括口服伊布替尼和维奈克拉，治疗周期为每28天一次。治疗过程中监测全血细胞计数、代谢情况和血清免疫球蛋白水平，并定期进行骨髓抽吸和活检。主要终点是VGPR率；次要终点包括客观缓解率（ORR）、部分缓解（PR）率、PFS、至下次治疗时间（TTNT）、总生存（OS）等。研究结果将有助于评估该联合治疗方案在MYD88突变WM患者中的临床应用前景。

图1 研究设计

疗效结果

该研究共纳入45例MYD88突变患者。结果显示，ORR达100%，VGPR率为42%，PR率为53%。

图2 治疗反应情况

中位随访时间为 24.4 个月（95% CI，21.8～26.2），其中有 12 例病情恶化，2 例死亡。5例患者开始接受新疗法。24个月PFS率为76%（95% CI，59～86 ）。24个月无下次治疗率为89%（95% CI，72～96；图3C）。24个月的OS率为96%（95% CI，84～99；图3D）。CXCR4 突变对PFS（P = 0.89）、TTNT（P =0 .43）或 OS（P = 0.27）无影响。

图3 PFS、TTNT和OS分析

治疗结束后的中位时间（EOT）为13.3个月。EOT后12个月PFS率为79%。CXCR4突变（P = 0.35）或治疗时间（<12个月 vs. ≥12个月；P = 0.76）对EOT后的PFS无影响。达到VGPR的患者 EOT 后 12 个月PFS率为93%，未达到VGPR者为69%（P = 0.12）。31例患者在EOT后12个月接受了骨髓活检，未检测到BTK和TP53突变。

安全性结果

伊布替尼联合维奈克拉治疗时，观察到一些不良事件，包括中性粒细胞减少症、粘膜炎、腹泻、肿瘤溶解综合征和心律失常等。部分患者需要调整药物剂量或暂停治疗以处理不良事件治疗。血清免疫球蛋白水平在治疗过程中有所下降，但目前尚未有患者需要静脉注射免疫球蛋白。治疗剂量的中位数表明，大多数患者能够按照预期剂量接受治疗。

研究者说

该项前瞻性2期研究评估了同时抑制BTK和BCL2对WM患者的治疗效果。研究采用伊布替尼联合维奈克拉的免化疗、全口服、有限期的治疗方案，结果显示在固定疗程治疗的24个月内达到或优于VGPR的疗效。值得注意的是，尽管VGPR率高于伊布替尼单药治疗和维奈克拉单药治疗的预期值，但由于心律失常的发生率高于预期，研究治疗被提前终止。对于心血管事件的病因仍有待确定，可能与多种因素有关。但从该研究目前获得的结果来看，不建议将伊布替尼与维奈克拉联合用于治疗或进一步研究用于WM治疗的临床价值。

值得强调的是，同时抑制BTK和BCL2可以提高WM患者的VGPR率，许多患者在停药后仍出现持久的反应，这为进一步的研究提供了支持。新一代共价BTK抑制剂和新型非共价BTK抑制剂，由于安全性方面如心脏事件在一定程度上有了改善，因此未来有可能成为WM患者联合用药的关键组成之一。基于这一假设，一项新的2期研究已启动，将探讨pirtobrutinib联合维奈克拉的临床应用价值。该研究也提示，在未来的研究中，应仔细、严谨挑选受试者，包括完整的心脏病史、心电图、超声心动图等信息。

参考文献

Jorge J. Castillo, Andrew R. Branagan, David Sermer. et al. Ibrutinib and venetoclax as primary therapy in symptomatic, treatment-naïve Waldenström macroglobulinemia. Blood. 2024 Feb 15;143(7):582-591. doi: 10.1182/blood.2023022420

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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