2023年12月13日，国家医疗保障局官网正式更新《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023版）》（以下简称“2023年医保药品目录”），替雷利珠单抗作为首个在欧洲获批的国产原研程序性死亡受体-1（PD-1）单抗，其PD-L1高表达的局部晚期不可切除/转移性胃或胃食管结合部腺癌一线联合治疗（第10项）、不可切除局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌一线联合治疗（第11项）两项适应症被纳入2023年医保药品目录，至此，替雷利珠单抗11项适应症均已纳入国家医保药品目录，再次蝉联纳入医保适应症最多的PD-1/L1单抗。此次调整将大幅减轻患者用药经济负担，提高药物可及性，促进民族药物企业创新发展，惠及更多中国晚期胃癌、转移性食管鳞癌患者！
结构优化，国际认证，替雷利珠单抗“厚积薄发”
替雷利珠单抗是一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，对于PD-1具有高亲和力和特异性结合性。不同于其他PD-1单抗的是，替雷利珠单抗可最大程度减少与巨噬细胞FcγR的结合，从而减少抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），具有对抗耐药的潜在机制，其独特的结构学优势不仅增进了疗效，而且达到了安全缩瘤的目的。在ⅠA/ⅠB期临床试验中，451例既往接受过大量预治疗的晚期实体瘤患者在接受替雷利珠单抗单药治疗后达到持久缓解，且安全性可耐受1。早期临床试验的良好抗肿瘤活性及可接受的安全性为替雷利珠单抗在食管癌、胃癌相关临床试验的表现奠定了坚实的基础。此后，RATIONALE-305和RATIONALE-306纷纷在国际学术顶尖会议上公布最新结果，获国际肿瘤学界持续认可，可谓“不鸣则已，一鸣惊人”。
胃癌、食管鳞癌治疗遇困境，替雷利珠单抗“初露锋芒”
根据世界卫生组织国际癌症研究机构统计数据显示，2020年全球胃癌居世界恶性肿瘤发病第5位、死亡第4位，全球食管癌居发病第8位、死亡第6位2。在胃癌领域，中国是世界上胃癌发病久高不下的国家之一。同时，近70%患者在就诊时已发展至进展期或晚期，约30%的患者丧失了根治性手术切除的机会，中位总生存期（OS）仅为3～4个月，5年生存率仅为3.17%，总体预后不佳3。在食管癌领域，中国是食管癌高发地区，90%以上为鳞状细胞癌，2020年中国食管癌发病、死亡病例数均占全球50%以上，居中国恶性肿瘤发病第6位、死亡第4位4。中国乃至全球的胃癌、食管鳞状细胞癌（ESCC）患者亟待更为有效的治疗手段以延长患者生存获益、改善患者生活质量。
2017年，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期或转移性胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌和食管鳞状细胞癌（ESCC）的Ⅱ期试验RATIONALE-2055在中国的6个医疗中心开展，并于2020年9月份在Clinical Cancer Research公布了首次疗效及安全性数据。该试验入组了30例患者，ESCC队列为15例，接受了替雷利珠单抗联合顺铂+5-氟尿嘧啶；G/GEJ腺癌队列为15例，接受了替雷利珠单抗联合奥沙利铂+卡培他滨。中位随访15.4个月后，结果显示，无论PD-L1状态如何，替雷利珠单抗治疗均与ESCC、G/GEJ腺癌患者的持久临床缓解具有相关性。ESCC队列和G/GEJ腺癌队列的确证性客观缓解率（ORR）均为46.7%，疾病控制率（DCR）均为80%；部分缓解（PR）病例数均为7例，疾病稳定（SD）病例数各为5例、3例；中位无进展生存期（PFS）各为10.4个月和6.1个月。小样本量、单臂Ⅱ期的短期疗效试验数据极大地提升了研究者使用PD-1单抗联合化疗在晚期/转移性胃癌、食管鳞癌患者一线治疗的用药信心，为后续大样本量、全球多中心Ⅲ期试验数据的成功埋下了伏笔。
晚期胃癌：适应症获批，RATIONALE-305同年亮相两次国际大会
如春雷乍响，2023年1月，RATIONALE-305研究于国际顶尖肿瘤学术会议美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）公布了PD-L1表达阳性人群的中期分析结果6。RATIONALE-305研究是一项随机对照、双盲、国际多中心、III期临床研究，由中国研究者担任全球Leading PI，是中国目前唯一国产PD-1单抗在胃癌领域的国际多中心研究。该研究于2018年启动，旨在探索替雷利珠单抗联合化疗vs.安慰剂联合化疗在局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者一线治疗中的疗效及安全性，并于ASCO GI 2023公布了PD-L1阳性人群数据。在主要研究终点方面，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗刷新了胃癌晚期一线治疗中位OS纪录，全球人群17.2个月，而亚洲人群更是长达19.3个月，相比安慰剂组死亡风险降低26%（HR=0.74）；与此同时，在各次要研究终点方面，也观察到了具有统计学意义和临床意义的显著改善：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗后患者表现出更长的PFS、更高的ORR和更佳的持续缓解时间。
时隔不久，基于这一重要结果，2023年2月24日，替雷利珠单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准第10项适应症，即与化疗联合用于PD-L1高表达的局部晚期不可切除/转移性G/GEJ腺癌的一线治疗，为晚期胃癌一线免疫治疗联合化疗里程碑上增添了浓墨重彩的一笔。随后，2023年4月份召开的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会上，《2023年版CSCO胃癌指南》对替雷利珠单抗给予Ⅰ级推荐。
2023年10月的欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会上，RATIONALE-305研究的意向治疗人群（ITT）最终分析结果如约而至7。在进行了至少24.6个月的随访后，无论患者基线如何、PD-L1表达状态如何，替雷利珠单抗联合化疗均可为局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者带来全面的OS获益。在全球全人群中替雷利珠单抗再次刷新了中位生存纪录，达到15.0个月，死亡风险降低20%。除此之外，替雷利珠单抗联合治疗还为患者带来了持久缓解：全人群中有近1/3达到缓解的患者，持续缓解时间超2年；PD-L1+人群中有近40%达到缓解的患者，持续缓解时间超2年。在疗效如此优异的同时，研究也印证了替雷利珠单抗良好的安全性和耐受性，其≥3级不良事件的发生率在同类研究中也是相对较低的。百舸争流，方显本色。基于此，替雷利珠单抗从一众免疫检查点抑制剂中脱颖而出，成为带来疗效和安全性切实双重保障的国产原研药物。
晚期食管鳞癌：NMPA、EMA双双获批，二线至一线前移“终成正果”
早在2022年4月，替雷利珠单抗单药治疗在晚期ESCC患者探索的Ⅲ期试验RATIONALE-302重磅结果就已公布在国际顶尖学术会议美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，引发了世界范围内的广泛关注8。RATIONALE-302是一项开放标签、Ⅲ期临床试验，旨在探索替雷利珠单抗单药vs.化疗二线治疗晚期/转移性ESCC的疗效与安全性。来自11个国家和地区的512例患者接受随机分配，最终替雷利珠单抗组和化疗组各纳入256例患者。结果显示，与化疗组相比，替雷利珠单抗二线治疗在晚期ESCC总人群、PD-L1 TAP≥10%人群中的OS均显著延长，分别为8.6个月vs.6.3个月（P=0.0001）、10.3个月vs.6.8个月（P=0.0006）；同时替雷利珠单抗组患者具有更高的ORR（20.3%vs.9.8%）和更持久的DoR（7.1个月vs.4.0个月），且≥3级治疗相关不良事件发生率更少（19%vs.56%）。
基于这一良好结果，今年4月，NMPA批准替雷利珠单抗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性ESCC患者。今年9月，欧盟委员会（EC）批准替雷利珠单抗单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性ESCC成人患者。除欧洲之外，替雷利珠单抗还向美国、澳大利亚、新西兰、韩国等多个国家和地区递交了新药上市申请，不甘拘泥，放眼国际，成为首个且唯一出海成功的PD-1单抗。尽管免疫检查点抑制剂单药在食管鳞癌二线治疗取得了优异成绩，但免疫治疗线数前移仍面临着极大的挑战。
2022年6月的ESMO世界胃肠肿瘤大会（WCGIC）上，聚焦晚期食管鳞癌一线治疗的RATIONALE-306荣获大会LBA并以口头汇报的形式展现其中期分析结果9。RATIONALE-306是一项全球双盲、Ⅲ期随机对照临床试验，旨在探索替雷利珠单抗联合化疗vs.安慰剂联合化疗在一线治疗晚期/转移性ESCC患者中的疗效和安全性，共入组来自20个国家和地区的649例患者，试验组和对照组分别为326例和323例。在ITT人群中，与对照组相比，替雷利珠单抗联合化疗治疗患者的中位OS显著延长6.7个月，达到17.3个月（P＜0.0001）；在PD-L1≥10%的患者中，替雷利珠单抗联合化疗组的患者中位OS显著延长6.8个月，达到16.8个月（P=0.0017）；中位PFS显著改善，分别为7.3个月vs.5.6个月（P＜0.0001）；ORR（63.5%vs.42.4%）更高，中位DoR（7.1个月vs.5.7个月）显著延长。
2023年4月，RATIONALE-306中期分析全文荣登四大期刊之一Lancet Oncology,经过系统地阐述以及更加严格的审查机构确证，证实替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期ESCC患者的中位OS达到17.2个月，而对照组仅为10.6个月，表明替雷利珠单抗联合化疗为晚期/转移性ESCC一线治疗提供了优越的总生存数据和可控的安全性。10RATIONALE-306是替雷利珠单抗成功由二线前移至一线治疗的重要标志，为免疫治疗联合化疗一线治疗ESCC患者增添了更为有力的循证医学证据。
今年5月，替雷利珠单抗获NMPA批准第11项，联合紫杉醇和铂类药物或含氟尿嘧啶类和铂类药物用于不可切除的局部晚期、复发或转移性ESCC的一线治疗，至此，替雷利珠单抗在ESCC一线治疗的突破与尝试“终修正果”。
工匠精神，大国风范，替雷利珠单抗造福更多晚期胃癌、食管鳞癌患者
替雷利珠单抗在国家医保目录中新增两项适应症，进一步标志着替雷利珠单抗在肿瘤治疗领域所具有的重要地位。替雷利珠单抗是首个在欧洲获批的国产原研PD-1单抗，其在欧洲成功“出海”标志着我国自主研发的创新药物在国际市场上获得了认可，进一步提升了我国医药产业的国际地位；同时将为我国医药企业开拓国际市场提供更多机会，推动我国医药产业的全球化发展。
同时，替雷利珠单抗纳入中国国家医保药品目录的适应症累积已达11项，是纳入医保适应症最多的PD-1/L1单抗。此次新增的适应症包括局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌一线联合治疗和局部晚期/转移性食管鳞癌一线联合治疗，这意味着更多的晚期胃癌和转移性食管鳞癌患者将能够受益于替雷利珠单抗的治疗。随着医保适应症的扩大，更多的患者将能够获得高效、低毒、可及性高的免疫治疗选择，无疑是对广大肿瘤患者的福音。
1. Desai, J. et al. Phase IA/IB study of single-agent tislelizumab, an investigational anti-PD-1 antibody, in solid tumors. J Immunother Cancer 8, e000453 (2020).
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3. 免疫检查点抑制剂在进展期胃癌中的研究进展 吴雪 11_13+42. https://bar.cnki.net/bar/download/order?id=jBGETXBNdPImvx70aLAuJEaV3EyTcVwi28isq7XComjmYUYtb56akkt14QpNpYbsQK%2bo%2b7QXwP%2b5T9PZ4wJkBkSjJNzYPfoYyyFikZw3RsIr4qya3J1MXVAeiRx5OlqsTexkrKzFwIrft71n9EQs%2fUN1tZaOZ9Yf2CwqWvTYvKuGHjw26TQ0hXDvTs5DiLWgkrETngyBnCTl55KHYlBwNLRTi1AFP8q7QaXaYrHCQ3A%3d&source=&isMobile=False&returnUrl=&loginNum=2&showpage=1&uid=WEEvREcwSlJHSldTTEYzVDhUSVFGTHhsaUR2NzlkdzVnMmJmQnhTVHNwND0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4IQMovwHtwkF4VYPoHbKxJw!!
4. 食管癌免疫治疗临床疗效与免疫相关不良反应研究进展 陈榕辉 55_60. https://bar.cnki.net/bar/download/order?id=jBGETXBNdPImvx70aLAuJEaV3EyTcVwi28isq7XComhs5O76hecrNYTNd9q%2beXC1NMzCyB7hda7A48JEX9bxskSjJNzYPfoYyyFikZw3RsIr4qya3J1MXVAeiRx5OlqsTexkrKzFwIrft71n9EQs%2fUN1tZaOZ9Yf2CwqWvTYvKuGHjw26TQ0hXDvTs5DiLWgkrETngyBnCTl55KHYlBwNBBCRwtyD%2f6H%2feqVWkHLs6M%3d&zmref=&tr=0.7351857955624119.
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