胃癌领域备受瞩目的重磅研究--替雷利珠单抗联合化疗用于晚期胃癌一线治疗的全球Ⅲ期临床研究RATIONALE-305，在多项国际会议中报道了其亮眼的研究数据。基于此研究优异的循证表现，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗方案在2023年2月快速获批上市，并以1A类证据被《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2023年版）》纳入Ⅰ级推荐，同时该疗法针对全人群的适应症也已被CDE受理，预计将于今年上半年获批胃癌全人群一线适应症。近日，又传来喜讯，替雷利珠单抗胃癌一线适应症成功纳入于2024年1月1日起执行的新版国家医保目录，国内患者将以更高可及性享受国际品质创新药物。
本次【肿瘤资讯】十分荣幸邀请到山东大学齐鲁医院郝静教授分享替雷利珠单抗对晚期胃癌一线治疗格局的影响，以及其纳入医保的意义。
本期特邀嘉宾-郝静 教授
专家介绍
丹麦奥胡斯大学临床实验肿瘤学系访问学者
加拿大安大略省癌症研究院访问学者
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会常委
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会副主任委员
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专委会 主任委员
山东生物医学工程少见肿瘤转化医学专委会主任委员
山东省研究型医院协会胃肠肿瘤MDT专委会副主任委员
山东省研究型医院协会肺癌转化医学专委会副主任委员
山东抗癌协会女医师分会副主任委员
山东省罕见疾病防治协会少见肿瘤分会副主任委员
山东省公共卫生协会消化道肿瘤防治委员会副主任委员
山东省抗癌协会肺癌专业委员会常委
亮眼数据铸就晚期胃癌生存新高度
喜迎医保减轻晚期胃癌患者治疗负担
郝静教授：首先祝贺RATIONALE-305研究取得的一系列研究成果，实际上它在去年年初的ASCO GI，10月份的ESMO大会以及12月初的ESMO Asia会议当中先后报道了PD-L1阳性人群以及全球ITT人群的亮眼的数据。RATIONALE-305研究代表了中国研究者作为全球多中心研究Leading PI的专业能力和学术影响力，使中国研究者真正踏上国际舞台向全球展现中国的科研实力。它是目前已开展的胃癌治疗领域中的一个非常重要的临床研究。
该研究以中国以及全球胃癌诊疗现状为设计基石，中国胃癌患者占到了全球胃癌总人数的一半左右，并且初次就诊时有接近50%的比例已经处于晚期，临床上面临的治疗挑战是非常大的。RATIONALE-305研究从设计之初，在分层因素上就胃癌的异质性、东西方差异、化疗方案选择与免疫疗效间的关系、选择免疫优势人群等多个维度进行了全面充分的考虑。
从RATIONALE-305研究结果可以看到，在PD-L1阳性人群中，亚洲亚组的OS达到了19.3个月[1]，在同类研究包括CheckMate 649[2]，ORIENT-16[3]以及KEYNOTE-859[4] 中，达到了亚洲人群中最长OS数据的结果，当然非头对头研究不能直接比较，但是这样的OS结果还是令人振奋。另外该研究将腹膜转移设置为研究的分层因素，正面回答腹膜转移患者能否从免疫联合化疗策略中获益的问题。该研究的亚组分析显示，无论患者是否具有腹膜转移，均有OS获益，并且PD-L1阳性人群中无腹膜转移患者的中位生存时间达到了23.2个月[5]。上述结果无论对中国还是全球的胃癌患者都带来了新的生存希望。
郝静教授欣喜的表示：当然更高兴的是看到随着2023年年初它获批胃癌一线治疗适应症（PD-L1高表达）之后，在2024年新年伊始，其纳入了新版医保目录，药品的可及性得到了很大的提升，解决了临床上为患者制定治疗方案时需要去考虑的几大因素，即同时满足了疗效、安全性以及药品可及性等几方面的要求。可及性方面，纳入医保后随着医疗报销，大大降低了胃癌患者接受免疫治疗所产生的费用。疗效方面刚才我们已经提到了它在晚期胃癌一线治疗中的显著疗效，不仅延长了患者生存时间，同时提高了患者生活质量。安全性方面也是可控的，可以说随着它纳入医保目录，该疗法大幅减轻了患者的治疗负担，满足了更多患者的治疗需求，为患者带来了疗效好、安全、价格亲民的自主创新药。
安全可控，可及性高
替雷利珠单抗奠定胃癌一线优选地位
郝静教授：晚期胃癌的治疗已经进入了精准靶向和精准免疫治疗的时代。在过去20年当中胃癌的治疗是停滞在传统化疗阶段，临床上更多的是去比较不同的化疗方案以及不同的组合即两药或者三药带来的OS的差别，中位生存期基本徘徊在10~12个月之间。自从我们开始了精准靶向和精准免疫治疗之路，胃癌的治疗就在不断的去刷新OS的高度了。
从精准靶向治疗的角度来讲，我们目前有两个成熟的靶点，一个是靶向HER2这条通路，无论是国内还是国际指南都有推荐针对HER2的检测，这也是胃癌治疗领域内的第一个精准靶点。对HER2高表达的患者，曲妥珠单抗是HER2抑制剂中最经典的一款，已经获批了胃癌适应症，其疗效多年来难以被超越。但近些年随着ADC药物的发展，为HER2阳性胃癌的治疗打开了一扇新的“天窗”，多个 ADC类药物的临床研究在HER2阳性患者中开展，不断的刷新该领域内一线治疗的数据。胃癌领域内另一个精准靶点是CLDN18.2，无论是GLOW研究还是SPOTLIGHT研究，都取得了具有统计学意义的OS获益，为CLDN18.2阳性人群提供了新的治疗选择。
从精准免疫治疗的角度来讲，值得关注的一点就是ICIs联合化疗针对晚期胃癌一线人群的一些III期临床研究，从精准治疗的角度来看，RATIONALE-305是非常有代表性的一项针对HER2阴性患者的研究。其次前面我们提到这个研究中所采用的分层因素之一—PD-L1表达水平，是采用TAP的检测方式，它是用PD-L1染色肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞阳性面积，除以肿瘤面积的方式来计算的，可以大大节省病理科医生对PD-L1表达比例的判读时间，也容易被我们全球的病理科医生所采纳。
我们在临床上选择治疗方案时，除了考虑PD-L1表达，还会去考虑其他的几个非常重要的因素。除了刚才提到的疗效因素，另外一个很重要的因素就是安全性问题。临床上不仅仅是关注用药期间的安全性，还关注在维持阶段，甚至在长期生存的停药阶段的安全性。我们看到免疫治疗联合化疗大部分的安全性问题，来自于开始用药的前六个月之内，六个月之后免疫相关的副作用就会大大降低。从目前同类研究中G3以上的副作用来讲，RATIONALE-305研究是有优势的：替雷利珠单抗组≥3级TRAE发生率仅为53.8%[5]，低于其他同类研究数据。这可能跟替雷利珠单抗独特的结构改造，以及消除ADCP效应等相关，这样同时也减少了超进展的发生率。
除了上面我们提到的疗效、安全性，在替雷利珠单抗胃癌一线适应症纳入医保之后，大大降低了患者治疗的费用，减轻了患者经济负担。
小结一下，无论从疗效、安全性，以及可及性角度来讲的话，替雷利珠单抗联合化疗，未来都可以成为晚期胃癌患者一线治疗的优选。
众望所归，备受期待
替雷利珠单抗有望给更多患者带来OS获益
郝静教授：随着替雷利珠单抗成功在2024年进入新版国家医保目录，相信随着其在临床上针对晚期胃癌患者的广泛应用，大家可以从多个角度去开展进一步的工作，无论是从临床科研的角度，还是从学术交流的角度，去分享替雷利珠单抗在胃癌中的一些诊疗经验，包括针对特殊人群的探索。相信未来会有更多的机会、更多的学术交流的平台提供给大家，给大家创造交流和合作的机会。
郝静教授进一步介绍，RATIONALE-305还给大家留下了一点点的空间，在胃癌一线治疗领域继续去探索替雷利珠单抗在一些治疗盲区的数据，包括未来在一些特殊人群中去积累数据，回答临床上的问题。比如KEYNOTE-811这项针对 HER2阳性患者的研究，使用曲妥珠单抗联合PD-1单抗再联合化疗的四联方案，也只是在PD-L1阳性患者中获得了很好的获益[6]。所以在未来替雷利珠单抗在一线治疗中特别对于HER2阳性的病人，可以去开展一些研究，积累一些数据。当然也可以针对CLDN18.2阳性或者HER2阳性患者，接受一线治疗后，也就是在耐药之后或者进展之后，去开展替雷利珠联合化疗的探索。希望后续能有这种临床科研平台的搭建，为临床医生提供合作交流的机会。当然随着替雷利珠单抗胃癌一线适应症获批以及进入医保后的广泛应用，我们也可以跟全国的同道一起大家互相学习，交流临床诊疗实践应用的经验。比如对于长生存、持续应答的患者，可以回顾性的做一些分析去寻找临床获益的特征、分子生物学特征。
当然对于一个这么好的药物，特别是获得了一个最长生存时间的OS数据，我们也需要能把这样的数据和经验，去分享给基层医生，让基层医生也能够去享受该疗法纳入医保之后所带来的这样红利。
这是临床中未来可以去做的工作和大家对未来的期待！
[1] Markus HM, et al. RATIONALE-305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC). 2023 ASCO GI, Abstract#286.
[2] Lin Shen, Yuxian Bai, Xiaoyan Lin, et al.First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis 2-year follow-up.ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2022 Abstr P-86.
[3] Xu J, Jiang H, Pan Y, et al. Sintilimab Plus Chemotherapy for Unresectable Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: The ORIENT-16 Randomized Clinical Trial. JAMA 2023;330(21):2064–74.
[4] Rha SY, Oh D-Y, Yañez P, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2023;24(11):1181–95.
[5] LBA80 - Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (Chemo) vs placebo (PBO) plus chemo as first-line (1L) treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): Final analysis results of the RATIONALE-305 study.ESMO Congress 2023.
[6] Janjigian YY, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Survival results from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled KEYNOTE-811 study. 2023 ESMO abstr 1511O.
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