近年来，B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗取得了卓越的进展。随着新型靶向疗法包括针对特异性抗原的单克隆抗体和具有高缓解率和可耐受的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的出现和迅速发展，以及对于费城染色体阳性（Ph+）B-ALL中，酪氨酸激酶抑制（TKIs）的应用使更多患者达到微小残留病（MRD）阴性，减少复发。因此，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的主导作用正在受到挑战。人们在考虑对B-ALL采用其他毒性更小的治疗方案，尤其是对那些MRD阴性的患者。自体造血干细胞移植（(auto-HSCT）具有多种优势，包括移植相关死亡率低，无移植物抗宿主病（GVHD）以及生活质量更高。因此，随着对MRD的敏感检测以及新治疗药物的开发，auto-HSCT也可以作为Ph- B-ALL的巩固治疗手段。近日，来自中国医学科学院血液病医院和中国协和医科大学血液病研究所一项关于“CR1时未检测到MRD的成人B-ALL患者采用自体或异基因造血干细胞移植后接受维持性化疗的疗效“的研究，回顾性评估了auto-HSCT对成人B-ALL患者的疗效。结果表明，对于3个化疗周期后MRD阴性的患者，auto-HSCT似乎是一种有吸引力的治疗方法，但对于 MRD 阳性的患者，allo-HSCT 可能是一种更有效的治疗方法。
研究目的
评估CR1时MRD阴性成人B-ALL患者采用自体或异基因造血干细胞移植后接受维持性化疗的疗效，为更好地选择治疗方案提供基础。
研究方法
本研究回顾性分析了研究者所在中心355名首次完全缓解（CR1）并接受auto-HSCT或allo-HSCT的成人B-ALL患者的疗效。根据风险分类和3个化疗周期后的MRD状态分层模型评估其疗效。
新确诊的Ph- B-ALL患者接受标准VDCLP（长春新碱，柔红霉素，环磷酰胺，左旋门冬酰胺酶，泼尼松）诱导化疗。一旦发现Ph+或BCR-ABL融合基因，就引入一种TKIs。达到CR的患者接受由CAM（环磷酰胺，阿糖胞苷，巯基嘌呤），大剂量甲氨蝶呤和VDCP组成的巩固化疗方案。DOAME（地塞米松，长春新碱，阿糖胞苷，米妥蒽醌，依托泊苷）方案也用于auto-HSCT患者。一旦达到CR，即进行腰椎穿刺和鞘内化疗。TKIs在移植前一周内使用。大多数患者都接受了基于全身照射TBI/CY或TBI/美法仑的清髓处理，TCFA是使用最广泛的预处理方案。Auto-HSCT后患者将接受维持治疗，可能需要持续1~2年，一般采用VP/VDP/VIP方案维持。此外，Ph+ B-ALL患者使用TKIs。
研究结果
患者基线特征
共有 355 名CR1 的 B-ALL 患者参与研究。其中102名接受auto-HSCT、97名接受MSD-HSCT、133名接受haplo-HSCT，23名接受URD-HSCT。与allo-HSCT组相比，auto-HSCT组在3个化疗周期后和移植前MRD呈阴性的比例更高。Auto-HSCT组的大多数患者为标危风险组，白细胞计数较低。从诊断到移植的中位时间，auto-HSCT组为9个月，allo-HSCT组为7个月。Auto-HSCT组的化疗周期中位数为6个周期，allo-HSCT组为5个周期。两组患者在性别、年龄（中位年龄：35 岁）、中枢神经系统白血病、血小板计数、腰椎穿刺次数和使用 TBI 的预处理方案方面基线平和且具有可比性。
造血重建与 GVHD
所有患者都实现了中性粒细胞重建，但有 20 名患者的血小板恢复失败，其中 1 名患者属于auto-HSCT组。该患者在auto-HSCT后 1 个月内出现血液学复发，在随后的化疗中病情仍未缓解。
中性粒细胞恢复的中位时间为13（9~43）天，血小板恢复的中位时间为18（6~270）天。Allo-HSCT中，MSD-HSCT组、haplo-HSCT组和URD-HSCT组3个月内II-IV级急性GVHD的发生率分别为19.6±4.1%、34.1±4.2%和47.8±10.7%（P=0.019）。3年内cGVHD的发生率分别为40.1±5.1%、30.3±4.9%和23.1±9.4%（P=0.198）。
长期生存
所有355名患者的中位随访时间为移植后22（1~117）个月。共有96名患者死亡，其中54名死于复发，29名死于感染，10名死于aGVHD，1名死于cGVHD，1名死于PTLD，1名死于肺出血。移植后 3 年的 OS 和 LFS 率分别为 68.5%（95% 置信区间 [CI]：63.0%~74.4%）和 54.9%（95% 置信区间 [CI]：49.%3~61.1%）。
Auto-HSCT组的3年OS和LFS率分别为71.1%（95% CI：62.0%~81.6%）和59.9%（95% CI：50.6%~71.0%）。在allo-HSCT组中，三组的3年估计OS无显著差异，MSD-HSCT为68.4%（95% CI：59.0%~79.3%），hablo-HSCT为66.5%（95% CI：56.1%~78.9%），URD-HSCT为68.5%（95% CI：51.5%~91.0%）（P=0.987）。三组患者3年的估计LFS也无显著差异，MSD-HSCT为50.0%（95% CI：40.2%~62.1%），hablo-HSCT为53.5%（95% CI：43.3%~66.1%），URD-HSCT为58.7%（95% CI：41.3%~83.6%）（P=0.904）。单变量和多变量分析均未观察到供体类型对OS和LFS的影响，而3个化疗周期后MRD阳性，则死亡率和复发风险均增加（表2和表3）。
表2 与 OS、LFS、RI 和 NRM 相关因素的单变量分析
表3 与 OS、LFS、CIR 和 NRM 相关因素的多变量分析
复发和NRM
在随访结束时，355 名患者中有 98 名在移植后 5 个月（1~42 个月）的中位时间内复发。所有患者3年后的累积复发率（CIR）为32.2%（95% CI：26.8%~37.7%），auto-HSCT组的累积复发率（CIR）为39.6%（95% CI：29.5%~49.6%）。MSD-HSCT的CIR（30.8%，95% CI：21.2%-40.9%）与hablo-HSCT的CIR（26.8%，95% CI：17.7%~36.6%）和URD-HSCT的CIR（26.4%，95% CI：10.4%~45.7%）相当（P=0.904）。所有患者3年后的NRM率为13.1%（95% CI：9.5%~11.2%），auto-HSCT为1.1%（95% CI：0.1%~5.2%）。MSD-HSCT、hablo-HSCT和URD-HSCT的NRM率分别为19.2%（95% CI：11.7%~28.1%）、19.8%（95% CI：11.8%~29.3%）和13.0%（95% CI：3.1%~30.2%）（P=0.750）。多变量分析显示，auto-HSCT和3个化疗周期后 MRD 阳性会增加复发风险，而allo-HSCT和年龄增长会增加NMR的风险（表3）。
auto-HSCT和allo-HSCT的疗效相当
Auto-HSCT 组和allo-HSCT 组3年OS [82.5% (95% CI: 62.8%~100%) vs. 74.1% (95% CI： P=0.364]、LFS[74.5%（95% CI：55.5%~99.9%）vs 74.1%（95% CI：52.6%~100%），P=0.904]、CIR[25.5%（95% CI：7.3%~49.1%）vs 17.6%（95% CI：2.4%~44.6%），P=0.648]和NRM率[0%（95% CI：0%~0%）vs 8.3%（95% CI：0.4%~32.4%）]在标危风险和3个化疗周期后 MRD 阴性的患者中，没有显著差异。
对于184名MRD阴性且存在高危因素的患者（71名auto-HSCT，113名allo-HSCT），3年OS和LFS率分别为[72.7% (95% CI: 51.9%~75.9%) vs. 68.5% (95% CI: 59.3%~79.3%), P=0.441]和[62.8% (95% CI: 62.8%~100%) vs. 56.1% (95% CI: 46.6%~67.6%), P=0.383]，与allo-HSCT组相比，auto-HSCT组的NRM较低[1.5% (95% CI: 0.1%-7.4%) vs. 25.1% (95% CI: 16.7%~34.3%), P<0.001]，而CIR较高[35.7% (95% CI: 24.0%-47.5%) vs. 18.9% (95% CI: 11.5%~27.6%), P=0.018]。
对于其余142名（14名auto-HSCT，128名allo-HSCT）具有高危因素且3个化疗周期后MRD呈阳性的患者，在auto-HSCT组，3年OS呈下降趋势[50.0% (95% CI: 29.6%~84.4%) vs. 66.0% (95% CI: 56.3%-77.3%), P=0.078]，CIR率显著升高[71.4% (95% CI: 37.6%~87.1%) vs. 39.1% (95% CI: 28.8%~49.8%), P=0.018]。而 LFS [30.8% (95% CI: 13.6%~69.5%) vs. 47.1% (95% CI: 37.3%~59.2%), P=0.404]和 NRM [0% (95% CI: 0%~0%) vs. 14.1% (95% CI: 7.6%~20.7%), P=0.100]无显著差异。
讨论与结论
2015年之前的共识建议在ALL患者中优先考虑异基因而非自体造血干细胞移植。未来移植面临的挑战将不再是供体的可及可用性，而是根据疾病状况选择最佳供体（包括患者本身）。目前，根据美国移植与细胞治疗学会（American Society for Transplantation and Cellular Therapy）的指南建议，对于 MRD 阴性且不适合接受allo-HSCT 的 Ph+ ALL 患者，可以考虑将auto-HSCT 作为一种可能的巩固治疗方案。由于免疫疗法和儿科启发方案取得了令人鼓舞的结果，Ph- ALL也出现了类似的趋势。因此，考虑到 MRD 状态和危险分层，本文研究者认为auto-HSCT可能是替代治疗方案之一。
MRD是急性白血病的一个独立预后指标，在危险分层和治疗规划中起着至关重要的作用。当前，流式细胞术、分子生物学和细胞遗传学检测可对 MRD 进行更精确的评估，有利于对患者进行个体化治疗。在本研究者，研究者也不仅考虑了危险评分，还考虑了3次化疗后 MRD 状态的重要性。MRD的早期快速清除可能会识别出复发风险较低的患者亚群，这些患者可被称为 "良好 "患者。
总之，本研究的结果显示，对于CR1的B-ALL患者，尤其是那些在3个化疗周期后MRD呈阴性的患者来说，auto-HSCT与维持治疗似乎是一种很有吸引力的治疗方案。而对于MRD阳性的患者，allo-HSCT则可能更为有效。
Mengnan Lv，Liangyi Liu，et al. Outcomes of allogeneic or autologous stem cell transplantation followed by maintenance chemotherapy in adult patient with B-ALL in CR1 with no detectable minimal residual disease. BJHame. Accepted: 23 April 202
DOI: 10.1111/bjh.18846
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