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【Haematologica】30年进展总结！精准治疗时代，急性髓系白血病的维持治疗有何新争议？（上）

2023年10月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近十年来，急性髓系白血病（AML）药物治疗的高速发展，特别是基于基因的治疗方法。虽然这些进步提高了AML的治疗效果，但疗效仍不尽人意。预防复发的一种方法是在患者缓解后使用维持治疗。近日Haematologica发表的一篇综述中，作者通过探索AML维持治疗的需求、近30年临床试验的结果以及维持治疗在现代AML治疗中的意义，讨论AML维持治疗的进展和争议。

争议一：如何定义维持治疗?

随AML疗法完善，临床焦点在与确定维持治疗强度、使用时间及疾病控制状态。传统上，维持治疗应在病情控制后给予低强度治疗。近年来开发出的低强度治疗方案已在临床上显示出效果。但在"巩固"和"维持"治疗的界定上仍存在争议。目前，AML的微小残留病灶（MRD）已成为预后指标，欧洲白血病网等机构建议在巩固后进行MRD评估，但“MRD根除”与维持治疗的关系仍不明确。因此，维持治疗的开始时间需根据患者个人情况和医生经验灵活处理。

在尚未有临床试验定义的维持治疗开始时间点的情况下，在很大程度上取决于基线AML基因组学、达到缓解的深度以及继续接受后续HSCT的可能性。更好地定义这些时间点对于更好地理解维持治疗在临床试验和回顾性数据管理中的真正益处至关重要。对此可能的考虑如下:

1. 在强化治疗背景下，维持治疗可能包括在巩固治疗后作为重复低强度治疗给药的治疗，且具有不可检测/稳定的低水平MRD（例如核心结合因子[CBF]AML在氟达拉滨、阿糖胞苷、g-CSF为基础的治疗后给予地西他滨维持治疗）

2. 对于低强度诱导方案，维持治疗可能包括在达到MRD阴性状态后给予的治疗，或如果使用相同的药物，则维持治疗包括在初始治疗后药物剂量（剂量/持续时间）减少至少50%并获得稳定低水平MRD，或如果治疗改变/减量至更有针对性的方案则维持治疗可以是任何剂量（例如在Aza-Ven诱导后低Aza-Ven剂量维持治疗；在阿扎胞苷-维奈克拉-吉瑞替尼诱导后吉瑞替尼维持治疗）

3. ASCT后开始的治疗，不考虑MRD状态（例如ASCT后索拉非尼或阿扎胞苷维持治疗）

争议二：急性髓系白血病维持治疗的必要性?

首先，AML患者易复发。虽可通过精确方法检测是否达深度缓解，但有害残留病变可能造成复发（图1）。维持治疗目标为阻止肿瘤细胞进化、生长和减轻由残留白血病细胞引起的负担。在化疗周期中，进一步加强治疗并未显著改善生存。在非低危AML患者中，HSCT对长期生存成果显著。大多维持治疗尚未改善OS或证明无复发/癌症/无病生存期获益，可能由于缺乏不同机制的高效药物。

图1.寻找AML维持治疗的生物学微环境

其次，合理的联合治疗和新药（如维奈克拉）使我们获得更高的缓解率和深度。UKCRI-AML-16研究显示，60岁以上AML患者中，阿扎胞苷维持治疗在MRD阴性患者中改善了5年的OS，但在MRD阳性患者中未见改善。HOVON97研究表明，年老AML患者中，阿扎胞苷治疗优于观察。QUAZAR研究结果显示，CC-486组显著改善了整体生存期。因此，需根据AML疾病状态、基因学和既往治疗开展试验以定义预期最佳维持治疗人群。

最后，维持治疗是否会降低复发时挽救性治疗的效果尚不清楚，这取决于所使用的治疗方案类型。通过维持治疗改善首次缓解持续时间可能不会带来OS获益（图2）。我们需要通过临床试验来探讨这一问题，如在长时间维持治疗后复发的患者中评估对挽救方案的应答情况。

图2.维持治疗对AML患者生存期的影响

争议三：理想的维持治疗方案是什么?

理想的AML维持治疗应防止残余白血病细胞复发，且不导致治疗相关基因组不稳定性，并避免增加显著的毒性如感染风险，同时避免输血需求和降低生活质量。去甲基化药物虽安全，但可引发血细胞减少，增加感染和输血风险。免疫调节剂可能增加GVHD风险，免疫检查点抑制剂可能引发免疫毒性。此方案应简单并需少量的监控和医院随访，且不应增加GVHD风险，影响GVL效应，或干扰移植后的免疫抑制药物。

尽管对某一具体突变靶点的单一疗法，看似是最佳选择，但也可能增加肿瘤克隆逃逸和复发的风险。考虑到AML亚克隆的异质性，可能HMA和维奈克拉或其他目标药物的组合治疗更有利，因为该类方案具有更广泛的作用靶点与机制。这些方案作为维持治疗的效力和毒性的评估和比较至关重要。对于无明确靶向突变或已知突变可能导致复发的患者，选择综合治疗策略是唯一优选。

小结

本文总结了AML维持治疗近年来出现较多的争议，并通过临床研究数据，列举了近年来临床普遍认可的共识。对于AML患者，除了巩固治疗以外，缓解后治疗也变得越来越重要，但与ALL和APL不同，各维持治疗在AML中的成功率有所差异。鉴于AML的生物学异质性，维持治疗的选择很应基于患者的AML基因组学、缓解状态和移植资格，并考虑额外毒性负担、医院随访和患者生活质量方设计维持治疗。

下一篇文章，我们将总结“AML中维持治疗的演变”，同时列举AML常见的维持治疗药物，敬请期待。

参考文献

Jayastu Senapati,et al. Maintenance therapy in acute myeloid leukemia: advances and controversies.Haematologica . 2023 May 4. doi: 10.3324/haematol.2022.281810.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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