为建设优质高效中医药服务体系，落实国家《“十四五”中医药发展规划》提出的做强龙头中医医院、做优骨干中医医院、做实基层中医药服务网络、健全其他医疗机构中医药科室4个方面具体措施，由江苏省中医院牵头，良医汇肿瘤资讯协作共同搭建了【江苏省中医肿瘤协作平台】，旨在推动区域内中医诊疗整体水平提升，优化肿瘤诊疗模式，推动新技术、新方法、新药物临床应用。
本次【中医肿瘤院际MDT大查房】直播会议，由江苏省中医院钱军教授开场致辞并主持，由南京市中医院马淼教授与南京医科大学公共卫生学院柏建岭教授进行了讲座分享，参会的临床专家对此开展了相关讨论。【良医汇中医肿瘤资讯】小编整理了其中关于肿瘤临床试验设计的内容，供广大临床医生一起来学习和探讨。
肿瘤lI期临床试验中的两种设计——Simon二阶段设计和BOP2设计
Simon二阶段设计
Simon二阶段设计原理与方法
适用于早期(如IIa期)探索性研究。
CDE于2020年12月发布《单臂试验支持注册的抗肿瘤创新药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》。
设计原理1
设计示意图
假设检验
设计原理2
设计原理3
实施步骤
软件实现
例1
评价舒尼替尼(Sunitinib)治疗复发转移型头颈部鳞状细胞肿瘤(recurrentmetastatic squamous cell carcinoma of the head and neck)的有效性和安全性，采用多中心二阶段设计。
设计：Simon的二阶段最优设计。
参数：p0=10%， p1=25%，α=0.15，β=0.1。
如果疾病控制率<10%，则没有进一步研发的必要，可提前终止试验；
如果疾病控制率>25%，则有进一步研发的价值。
例1设计
例1计算过程
例2
评价索拉菲尼(Sorafenib)治疗转移性甲状腺髓样癌(metastatic medullarythyroid cancer)的有效性和安全性，采用二阶段最小最大设计。
设计：Simon的二阶段最小最大化设计。
参数：po=10%，p1=30%，α=0.10，β=0.1。
如果客观缓解率<10%，则没有进一步研发的必要，可提前终止试验；
如果客观缓解率>30%，则有进一步研发的价值。
例2设计
例2计算过程
Simon二阶段设计优缺点
优点：
操作简单易于实现，已被广泛应用于II期肿瘤药物临床试验。
缺点：
仅允许进行一次期中监测,且研究者无法选择期中监测时间点；
仅适用于有效性终点为二分类终点的研究；
无法利用历史数据和先验信息以提高试验的功效和成功率；
无法用于主要终点指标不能快速评估的临床试验。
BOP2设计
免疫治疗和分子靶向药物试验中的终点
二分类终点：派姆单抗治疗晚期小肠癌患者疗效的I期临床试验为例(Pedersen et al, 2018)，其主要试验终点是客观反应率(ORR, objective response rate)，若ORR不超过20%，认为该疗法是无效的；若ORR不少于40%，认为该疗法是有后续试验前景的。
嵌套终点：尼鲁单抗治疗接受干细胞移植后却没有疗效的霍奇金淋巴瘤患者疗效的II期临床试验为例(Cheson et al, 2007)，疗效可分为如下四个等级：完全缓解(CR, complete remission)；部分缓解(PR, partial remission)；病情稳定(SD, stable disease)；疾病进展(PD,progressive disease)。若患者①达到CR或PR的概率超过30%或②达到CR的概率超过15%，则该疗法是有前景的。第二个终点是第一个终点的一部分。
联合主要终点：评估帕瑞肽治疗持续性或复发性子宫内膜癌患者疗效的I期临床试验为例(Moore et al,2015)，该临床试验有两个联合主要终点：ORR和无事件6个月生存期的概辛(EFS6,even-free survival at 6 months)。目标ORR为25%，目标EFS6为40%。此试验原假设为ORR<10%且EFS6<20%。换言之若ORR<10%且EFS6<20%，则认为治疗无效。
有效性和毒性终点：研究利那度胺和利妥昔单抗联合治疗复发性惰性非淋巴瘤患者疗效的II期临床试验为例(Sacchi et al, 2016)，由于联合治疗的安全性存在较大的不确定性，该临床试验同时监测客观反应率(ORR)和毒性。此试验目标ORR值为45%，目标毒性率为30%。
免疫治疗和分子靶向药物试验中的终点
贝叶斯最优ll期(BOP2)设计
设计示意图
BOP2设计原理1
BOP2设计原理2
BOP2设计原理3
BOP2设计实现软件
例1
评价派姆单抗(Pembrolizumab)联合卡博替尼(Cabozantinib)治疗复发转移型头颈部鳞状细胞癌(recurrent metastatic head and neck squamous cell carcinoma)的有效性和安全性，采用BOP2设计。
设计：BOP2设计。
主要疗效指标：ORR。
参数：po=15%，p1=35%，α=0.05(单侧)
计划入组观察34例，界值分别为：4/20和8/34。
试验入组34例病人，若20人中出现客观缓解不超过4例则终止试验，认为药物没有研发前景；否则继续入组14例病人，若34例病人中不超过8例出现客观缓解，则认为药物没有研发前景，否则认为药物有效。
例1
BOP2设计优缺点
优点：
在统一的框架下，能够灵活处理简单和复杂的终点指标；
在多次期中评价的过程中，能够控制总的I类错误和I类错误；
阈值C(n)是入组例数的一个函数，根据入组例数的变化而变化，提高了临床试验的效能。
缺点：
无法用于主要终点指标不能快速评估的临床试验。
总结
Simon二阶段设计和BOP2设计用于探索性研究，其优点在于有明确的早期终止试验的准则，当试验药的有效率较低时，可以早期终止研究。
π0是根据历史资料估计出来的，可看成外部对照或历史对照。
Simon二阶段设计和Bayes最优Ⅱ期设计是目前常用的两种方法。
BOP2设计除可以用于二分类终点外，还可以用于嵌套终点、联合主要终点、有效性和毒性终点。
单组多阶段不设置专门的同期对照组，选择性偏倚、评价偏倚难以避免。
专家评价
钱军教授表示，非常感谢柏建岭教授分享的统计学讲座，临床医生在做临床科研的时候，一般会希望花费较少的时间与精力成本，早点看到比较直接的研究结果。柏教授提到的这两个统计方法都适用于小样本探索，并可以在未达到预期效果时，进行及时止损，对于临床医生是非常实用且具有指导意义的。
小结
柏建岭教授为我们分享了“肿瘤lI期临床试验中的两种设计——Simon二阶段设计和BOP2设计”的讲座，提供了他宝贵的统计学经验。各位医生读者如果有更多的经验和建议，欢迎私信留言讨论，也可点击下方阅读原文链接观看直播视频回放，或在肿瘤资讯App【江苏省中医肿瘤协作平台】专栏区进行留言探讨。
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